投稿到接收，仅3个多月！中国青年学者一作，最新Nature，脱胺功能化！

胺是生物活性分子和药物中最常见的官能团之一，广泛存在于神经递质、激素以及各类药物和农药中。然而，尽管胺类结构多样且易于获取，在合成化学中它们几乎总是被视为合成的终点，难以像卤代烷或羧酸那样直接用于进一步的官能团转化。这种局限性源于胺的离去能力差、C(sp³)–N键解离能高以及其固有的碱性，使得直接脱胺功能化长期以来一直是一个难以攻克的难题。尽管自由基反应在构建C–C和C–Y键方面取得了革命性进展，但适用于所有胺类（伯、仲、叔胺）的通用脱胺自由基策略仍待开发。

近日，亚琛工业大学Daniele Leonori课题组提出了一种全新策略，将天然存在的伯、仲、叔胺重新定位为交叉偶联的起点。该平台通过硼烷配位进行原位活化，并利用铜催化氧化还原系统生成胺配位的硼基自由基，这些自由基随后发生β断裂，裂解C(sp³)–N键，释放出烷基自由基。这些中间体可与多种碳、氮、氧和硫基亲核试剂发生铜催化的交叉偶联，从而实现胺基团的直接替换。该方法适用于多种胺类，支持模块化功能化，并可用于复杂药物骨架的后期编辑。相关论文以“Deaminative cross-coupling of amines by boryl radical β-scission”为题，发表在

Nature

研究团队首先通过DFT计算验证了胺-硼烷复合物在形成硼基自由基后发生β断裂的热力学可行性。计算表明，与传统的烷基自由基不同，胺配位的硼基自由基能够发生高度放热的C–N键断裂，这为后续的合成应用奠定了理论基础。实验上，研究人员设计了一个铜催化的交叉偶联体系，通过单电子转移和氢原子转移过程生成关键的硼基自由基，进而触发β断裂，释放出烷基自由基，并被亲核试剂捕获，最终形成新的C(sp³)–Nu键。

图1展示了胺在生物活性分子和药物化学构建块中的普遍性，并提出了通过胺-硼烷复合物的β断裂实现脱胺功能化的通用策略。计算研究比较了不同取代基对β断裂自由能的影响，确认了硼基体系的高反应驱动力。

图1：胺的重要性及其通过脱胺自由基生成进行功能化。 a. 胺，特别是叔胺，是生物活性分子中最常见的官能团之一（数据来自ChEMBL数据库）。 b. 胺是药物化学研究中所用构建块中最常见的官能团。 c. 通过自由基中间体，将伯、仲和叔胺用于脱胺交叉偶联的策略。 d. 提出的C(sp³)–N键β断裂的胺活化策略及计算研究。ΔG°值为 kcal mol⁻¹。 e. 提出的通过胺配位硼基自由基β断裂进行脱胺交叉偶联的铜催化循环示意图。Nu，亲核试剂；SET，单电子转移；HAT，氢原子转移；TMS，三甲基硅基；β-SC，β断裂。

图2系统评估了脱胺芳基化反应的适用范围，包括不同胺类以及各类芳基硼酸，结果显示该方法对电子效应、位阻以及杂环体系均具有良好的耐受性。图3进一步拓展了亲核试剂的范围，成功实现了C–C、C–N、C–O和C–S键的构建，例如腈化、叠氮化、醇化和硫醚化等反应。针对一些难以直接反应的亲核试剂，研究还发展了一种两步策略：先将胺转化为烷基硫醚中间体，再利用银路易斯酸促进的亲核取代反应，实现了与酰胺、氨基甲酸酯、醇、羧酸乃至氟化试剂等多种亲核试剂的后续衍生化。

图2：脱胺芳基化的适用范围。 a. 胺1a–1v与Ph–B(OH)₂进行交叉偶联的评估。 b. 在脱胺交叉偶联中，与1d反应的硼酸范围。† 反应使用胺（2当量）、Ph–B(OH)₂（1当量）、2.5 mol% [Cu] 和 3 mol% 浴铜灵。* 反应使用2.5 mol% [Cu] 和 3 mol% 浴铜灵。† 使用丙酮作为溶剂。Ar, p-TBSO-C₆H₄； r.i., 室温。

图3：脱胺功能化的亲核试剂范围。 a. 在1d上使用不同亲核试剂实现直接脱胺交叉偶联，构建C(sp³)–C、C(sp³)–N、C(sp³)–O和C(sp³)–S键。 b. 通过中间体6d对1w进行两步法脱胺多样化。产物3g–3i、4g–4p、5b–5i和7a的产率来自中间体6d。银介导的亲核取代反应条件：AgOTf (2.0 equiv.), 亲核试剂 (3.0 equiv.), CH₂Cl₂ (0.1 M), 3Å 分子筛, r.i., 16 h。DAST, 二乙胺基三氟化硫； dr, 非对映异构体比例。

图4展示了该平台在药物分子后期功能化中的强大应用。以抗抑郁药舍曲林、帕金森病治疗药物利凡斯的明以及抗早泄药物达泊西汀等复杂药物分子为例，研究人员成功将其分子中的胺基团替换为多种不同的官能团，如芳基、氰基、含氧/含氮/含硫基团等。这些转化传统上通常需要各自独立的多步合成路线，而新方法则能从同一药物前体出发，通过统一的催化协议快速获得结构多样化的类似物。此外，研究还表明，酰胺类化合物也可以通过还原-硼烷络合串联反应被纳入该脱胺平台，进一步扩展了该方法的应用范围。

图4：药物分子的后期功能化。 a. 舍曲林1x的后期功能化。产物4q和5k的产率来自中间体6g。 b. 利凡斯的明1y的后期功能化。产物4r、5m–5n的产率来自中间体6k。 c. 达泊西汀1z的后期功能化。 d. 西那卡塞1aa烷基侧链的多样化。产物4t和5o–5p的产率来自中间体6o。 e. 在内酰胺1ab上应用脱胺偶联。产物4u–4w和3t的产率来自中间体6d。Ar, 1-萘基。

总之，这项研究开发了一种适用于所有胺类的自由基介导的脱胺交叉偶联策略，利用胺配位硼基自由基独特的β断裂性质，成功实现了C(sp³)–N键的活化。该技术能够将胺转化为烷基自由基，进而通过铜催化构建C–C、C–N、C–O和C–S键，展现出优异的化学选择性和对复杂分子的后期修饰能力。尽管某些亲核试剂类别仍有待拓展，但通过胺到硫化物的模块化转换策略，为与不兼容亲核试剂的后续衍生化提供了有效的解决方案。这项工作有望进一步激发胺-硼烷及其β断裂在合成化学和药物化学中的广泛应用。

来源：高分子科学前沿

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