《Nature》重要记忆为何历久弥新？Jun Nagai团队揭示星形胶质细胞集合体通过多日痕迹稳定记忆的机制

回忆会让记忆暂时变“松”，需要重新加固才能长久。虽然我们已经知道大脑中有一群叫“记忆印迹”的神经元参与其中，但仅靠它们还不够。特别是那些重要、情绪强烈或反复发生的经历，是怎么被稳稳记住的，背后是否还有别的“帮手”在起作用。

基于此，2025年10月15日，日本理化学研究所Jun Nagai研究团队在Nature杂志发表了“The astrocytic ensemble acts as a multiday trace to stabilize memory”揭示了星形胶质细胞集合体作为一种持续多日的记忆痕迹，起到稳定记忆的作用。

在此，作者发现了一类星形胶质细胞集合体，这类细胞会因情绪体验而产生转录层面的预激活并在重复经历中被功能激活，从而稳定不稳定的记忆。一项新型全脑Fos标记与成像研究发现，星形胶质细胞的Fos集合体优先出现在存在神经元记忆印迹的脑区且在恐惧记忆回忆时比训练时分布更广。该集合体的形成分两步：（1）初始恐惧经历引发星形胶质细胞持续约24小时的状态改变，并上调去甲肾上腺素受体表达；（2）在记忆回忆时，增强的去甲肾上腺素信号与局部印迹神经元输入共同作用，触发星形胶质细胞二次激活，诱导Fos和神经调质IGFBP2表达。干扰该通路可影响印迹神经元活动及记忆的稳定性和精确性。因此，星形胶质细胞集合体作为持续数日的记忆痕迹，通过经历依赖性激活，帮助稳定未来重复经历的记忆。

图一 行为阶段特异性的全脑星形胶质细胞Fos集合体图谱绘制

为了在一个学习范式中广泛探索BAEs，作者使用了情境恐惧条件反射和回忆任务。

在经过三天适应期以减少环境新颖性影响后，TRAP2::AAV-PHP.eB-GfaABC1D-DIO-mNG小鼠在第4天接受恐惧条件化（FC）或24小时后的回忆测试（FR）并在相应阶段给予4-OHT标记激活的星形胶质细胞（BAEs）。全脑成像覆盖约80.7%脑区，显示FC后星形胶质细胞Fos激活（FC-BAE）与未受电击对照无显著差异，而回忆阶段的BAEs（FR-BAE）则在多个脑区显著增加，尤其在杏仁核。蛋白和mRNA水平分析证实，c-Fos在FR后0–6小时内快速上升，3小时内仍稳定，表明星形胶质细胞Fos激活是回忆特异性的，而非FC后的延迟反应。

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先前研究报道FC后海马星形胶质细胞Fos增加，作者发现这可能源于环境新颖性：无适应的小鼠在新环境中FC引发广泛星形胶质细胞Fos，包括CA1；而经适应后该反应消失，提示CA1星形胶质细胞Fos更多反映新颖性而非记忆本身。相比之下，杏仁核的FR-BAE选择性增加提示其特异性参与恐惧记忆回忆。

与神经元Fos在FC和FR均增加不同，星形胶质细胞Fos仅在FR显著上升且其空间分布与Fos+神经元高度相关，尤其在已知的记忆印迹相关脑区。双色标记实验进一步证实：在杏仁核，神经元Fos在FC和FR后均增加，而星形胶质细胞Fos仅在FR后诱导。

这表明，星形胶质细胞集合体的激活具有回忆特异性且与局部神经元活动协同，可能参与记忆巩固而非初始学习。

图二 神经信号的汇聚可引发星形胶质细胞Fos的表达

为了探究星形胶质细胞Fos诱导的潜在机制，作者结合了药理学筛选、环路遗传学、活体成像和转录组学分析。

研究发现，神经元中可激活c-Fos的生长因子在原代星形胶质细胞中无效，提示两者c-Fos诱导机制不同。在星形胶质细胞中，去甲肾上腺素（NA）通过Gαs偶联的β-肾上腺素受体激活腺苷酸环化酶-cAMP通路，显著诱导c-Fos表达，该效应可被β受体拮抗剂普萘洛尔阻断，但不受α受体拮抗剂影响且不依赖Ca²⁺信号。

为模拟体内环境，研究在原代星形胶质细胞中异源表达体内高表达的mGluR3（Gαi偶联）。单独谷氨酸不诱导c-Fos，但与NA联用时显著增强，表明谷氨酸能信号可通过mGluR3与β受体-cAMP通路协同。此外，Ca²⁺信号与cAMP通路联用也增强c-Fos，提示多通路汇聚可放大星形胶质细胞反应。

体内实验显示，仅激活杏仁核或蓝斑（去甲肾上腺素能核团）神经元不足以诱导星形胶质细胞Fos，但二者共激活时显著增加Fos+星形胶质细胞（BAEs），表明局部神经元活动与远距离NA输入需同时发生。在恐惧记忆回忆时，抑制蓝斑、杏仁核整体或印迹神经元活动或阻断β受体，均显著减少回忆阶段BAEs，证明其依赖于NA信号与局部印迹神经元共激活。

解剖分析进一步显示，回忆阶段BAEs所在区域与去甲肾上腺素能投射和Fos+印迹神经元重叠度更高，提示这些星形胶质细胞位于可整合双重输入的解剖位点。

综上，回忆阶段星形胶质细胞Fos的诱导依赖于局部印迹神经元与远距离去甲肾上腺素能信号的共激活通过β受体-cAMP通路主导，并可能与mGluR3等受体协同，形成经历依赖的星形胶质细胞集合体。

图三 恐惧经历前、期间及之后的NA、星形胶质细胞cAMP和Ca2+信号

作者提出，NA与印迹神经元活动的汇聚驱动星形胶质细胞Fos表达。尽管两者在条件化训练（FC）和回忆（FR）阶段均存在，但Fos仅在FR阶段显著诱导，提示星形胶质细胞具有选择性响应机制。

通过光纤记录法发现：在杏仁核外侧/基底外侧区，FC期间NA信号短暂增强（半衰期4.3分钟），而回忆时NA信号更强且持续更久（半衰期13.5分钟）且仅在恐惧相关情境中出现。相应地，星形胶质细胞cAMP信号在FC后短暂上升并快速消退，而在回忆时呈逐步累积、持续升高，该信号可被β受体拮抗剂普萘洛尔阻断，并同时抑制Fos+星形胶质细胞形成和僵直行为。Ca²⁺信号在电击和回忆期间均增加，但无持续性。

这些结果表明，恐惧记忆经历增强了杏仁核中NA的释放强度与时程，从而通过β受体在回忆阶段特异性地强效激活星形胶质细胞cAMP通路，解释了为何Fos诱导主要发生在回忆而非初始学习阶段。持续的NA-cAMP信号是星形胶质细胞选择性响应重复经历的关键机制。

总结

作者通过情境特异性的星形胶质细胞状态变化，结合全脑BAE标记技术，克服了传统方法在解析星形胶质细胞异质性和因果关系上的局限。该方法实现了对特定行为相关星形胶质细胞集合体的精准识别与干预，揭示了其在神经环路和记忆过程中的功能角色。这一框架不仅阐明了星形胶质细胞在恐惧记忆中的选择性参与，也为研究不同行为和疾病状态下星形胶质细胞的多样化功能提供了新路径，有望推动计算神经科学与脑疾病机制的深入发展。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09619-2

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