Nature | 翁杰敏/陈德桂合作揭示哺乳动物异染色质形成与维持机制

真核生物基因组由高度浓缩的转录抑制性的异染色质，和分散的具有转录活性的常染色质组成。组成型异染色质主要存在于基因稀少且含有大量重复序列的近着丝粒区域（pericentromeric heterochromatin）、反转录转座子元件及端粒。组成型异染色质对着丝粒形成、姐妹染色体联会与分离、基因组完整性及基因转录调控至关重要。异染色质形成、维持和遗传的调控机制在裂殖酵母至哺乳动物中都高度保守，且在裂殖酵母中研究最为深入，涉及到组蛋白修饰调控与RNA调控。然而在哺乳动物中围绕异染色质形成与维持的分子机理并不十分清楚。

2025年10月15日，华东师范大学翁杰敏教授团队和中科院生物化学与细胞生物学研究所陈德桂研究员团队合作在Nature上发表了研究成果A conserved H3K14ub-driven H3K9me3 for chromatin compartmentalization。该研究报道了哺乳动物细胞近着丝粒异染色质形成、维持和稳定遗传的新机制。

异染色质的形成与稳态遗传高度依赖于组蛋白H3的9号赖氨酸（H3K9）的甲基化修饰。在裂殖酵母和哺乳动物细胞中组成型异染色质的H3K9的三甲基化修饰（H3K9me3）分别由甲基化酶Clr4和SUV39H1/2催化。H3K9甲基化作为异染色质特异组蛋白修饰，一方面可招募裂殖酵母和哺乳动物中的异染色质结合蛋白Swi6及HP1定位于异染色质，并通过蛋白-蛋白相互作用招募Clr4和SUV39H1/2，促进异染色质H3K9甲基化。同时，Clr4和SUV39H1/2蛋白本身也含有可与H3K9甲基化直接结合的Chromo结构域，能够在识别H3K9甲基化的同时催化生成新的H3K9甲基化修饰，这种自我“读写”机制被认为是异染色质形成、维持和细胞分裂过程中稳定遗传的核心基础。

但困扰异染色质在细胞分裂过程中稳态传承的机理的一个问题是，在裂殖酵母中，H3K9甲基化酶Clr4与泛素E3连接酶Cul4等蛋白形成CLRC复合体。Cul4具有催化的H3K14单泛素化（H3K14ub）能力，并能促进Clr4介导的H3K9甲基化，进而促进异染色质形成，但机制不明。然而，哺乳动物中SUV39H1/2并不与Cul4形成复合体，也没有研究报道哺乳动物的异染色质形成与遗传的机制是否与H3K14ub相关。

华东师范大学翁杰敏教授团队和中科院生物化学与细胞生物学研究所陈德桂研究员团队首先通过高通量筛选鉴定哺乳动物能催化H3K14ub修饰的泛素连接酶，发现之前研究不多的一个在细胞周期的间期G2和有丝分裂期M高表达的泛素E3连接酶G2E3能特异催化H3K14ub，并发现G2E3特异定位于近着丝粒异染色质区域，特异性催化近着丝粒异染色质H3K14ub修饰。进一步的研究发现, G2E3催化的H3K14ub可增强SUV39H1/2介导的H3K9me3修饰，其机制是SUV39H1/2的Chromo结构域不仅能结合H3K9me3，还能特异识别和结合H3K14ub,并且主要是通过结合H3K14ub定位于近着丝粒异染色质。

重要的是，G2E3在有丝分裂早期就高表达，以RNA依赖的方式结合到有丝分裂早期的染色体近着丝粒异染色质区域，进而通过其催化的H3K14ub招募SUV39H1/2并促进其H3K9甲基化酶活性，以及后续的异染色质蛋白HP1的招募，从而实现近着丝粒异染色质结构在细胞有丝分裂过程中的正确形成和稳态遗传。该研究的另一个重要发现是G2E3及其介导的H3K14ub不仅为近着丝粒异染色质稳态传承所必需，并且对常染色质区域的正常结构与功能来说也至关重要。G2E3的缺失不仅严重损害了近着丝粒异染色质的结构与功能，还导致SUV39H1/2和H3K9me3在常染色质区域广泛的异常积累，并引发广谱的转录抑制。

综上所述，该研究不仅揭示了G2E3及其催化的H3K14ub在哺乳动物近着丝粒异染色质形成、维持与遗传中的重要作用与分子机制，还首次揭示该调控机制对于异染色质和常染色质正确分区及常染色质的转录调控至关重要。此外，该研究还揭示虽然裂殖酵母和哺乳动物使用了完全不同的泛素E3连接酶，但共同使用了H3K14ub依赖的H3K9甲基化酶的招募与激活来实现异染色质的区室化及在有丝分裂过程中的稳态传递。

华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室翁杰敏教授和中科院生物化学与细胞生物学研究所陈德桂研究员为该论文的共同通讯作者。华东师范大学附属芜湖医院博士后黄园勇、华东师范大学生命科学学院孙益梅博士（已毕业）、中科院生化细胞所齐红云博士（已毕业）和南通第一人民医院姜泉龙博士为该论文的共同一作。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09624-5

制版人： 十一

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