Nature系列综述：西湖大学董晨院士系统总结CD8⁺T耗竭的调控因子

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

T 细胞耗竭（T cell exhaustion）是一种适应性且独特的细胞命运，主要在慢性感染和癌症中因持续的抗原刺激而出现。其特征在于效应功能的逐渐丧失以及多种抑制性受体的持续表达。

T 细胞耗竭的进展是由通过 T 细胞受体（TCR）的持续抗原刺激驱动的，并受到共刺激和抑制分子的信号以及细胞因子、代谢物和神经因子等微环境因素的调控。这些外在细胞因素通过关键的内在细胞调控因子重塑 T 细胞的转录组、表观基因组和代谢，使其进入耗竭状态。

2025 年 10 月 1 日，西湖大学医学院董晨院士团队（孙勤利为第一作者）在 Nature 旗下综述期刊Nature Reviews Immunology上发表了题为：Regulators of CD8⁺ T cell exhaustion 的综述论文。

该综述系统总结了调控 CD8⁺ T 细胞耗竭的细胞外与细胞内关键因子，为深入理解疾病环境中 CD8⁺ T 细胞耗竭的发生机制及开发相应免疫治疗策略提供了重要参考。

T 细胞耗竭（T cell exhaustion）是一种独特的 T 细胞功能障碍状态，通常在慢性抗原刺激期间出现，例如在持续感染、癌症或自身免疫疾病中。

与效应 T 细胞相比，耗竭 T 细胞（Tex）表现出效应功能受损、增殖减少以及抑制性受体（例如 PD1、LAG3 和 TIM3）持续表达。尽管这种反应在长期抗原暴露期间限制了免疫病理学，但它也削弱了针对持续性病原体和肿瘤的免疫反应的有效性。了解 T 细胞耗竭背后的调控机制对于改进包括免疫检查点阻断（ICB）疗法和过继 T 细胞疗法在内的治疗干预措施，至关重要。

T 细胞耗竭的发展是由转录、表观遗传和环境因素之间复杂的相互作用所协调的。诸如 NFAT、TOX 和 NR4A1 这样的转录因子在确立和维持 Tex 细胞表型方面发挥着关键作用，而包括细胞因子和代谢物在内的环境信号则会调控它们的功能和命运。近期的研究定义了一种被称为耗竭 T 细胞前体细胞（Tpex）的独特细胞群，这类细胞保留了增殖能力，并对免疫检查点阻断疗法有响应，为潜在的治疗策略提供了见解。

在这篇综述中，作者探讨了调控 CD8⁺ T 细胞耗竭的复杂网络，重点关注关键分子通路、环境影响以及治疗意义。通过揭示驱动或限制 T 细胞耗竭的机制，旨在为在慢性疾病和癌症中重振 T 细胞反应和提高免疫治疗效果的策略提供见解。

抗原特异性 CD8⁺ T 细胞的分化轨迹

CD8⁺ T 细胞耗竭的微环境调控

Tex 细胞发育和分化的转录调控

CD8⁺ T 细胞耗竭的表观遗传调控

在这篇综述中，作者总结了目前对 T 细胞耗竭相关调控因子的理解，重点介绍了它们在引导不同耗竭 T 细胞（Tex）亚群的命运和功能方面的作用，为开发和改进靶向这些调控因子以治疗癌症和慢性感染的免疫疗法提供了重要参考和指导。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41577-025-01221-x