刘莹教授星海大会专访——临床解读sGC刺激剂从隐匿风险到全程防控价值

星海心血管病学会议2025（XICC2025）于2025年10月10日至12日在大连隆重召开。大会汇聚全球智慧、加强交叉合作、推动资源共享，旨在攻克疾病难题、守护心血管健康。心衰的治疗进展，特别是维立西呱的系列研究，成为大会的热议焦点。维立西呱的多项大型研究的相继发布，为心衰管理策略带来了新的启示。为此，我们特邀大连医科大学附属第一医院刘莹教授进行专访，就近期在各大会议期间热点讨论的VICTOR和VICTORY研究展开深度解读，探讨其临床意义。

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维立西呱的VICTORIA研究是全球首个专注于近期发生心力衰竭加重事件高危患者群并取得显著性结果的研究，其因提前达到主要终点而使中位随访时间止于10.8个月。随后的VICTOR研究则实现了治疗策略的“关口前移”，纳入了目前全球随机对照试验中病情最稳定、且背景指南导向药物治疗最为充分的门诊患者群体。并且，该研究为了更有力地验证对死亡结局的影响，在设计时预设了必须累积到特定的心血管死亡事件数。最终，VICTOR研究也提前达到了这一终点，其实际随访时间短于预期。研究结果显示，其主要复合终点为中性，但死亡相关次要终点却展现出显著且一致的获益，特别是显著降低了心源性猝死风险。从临床视角出发，我们应如何理解和解读这一结果？

刘莹教授：

首先，VICTOR研究最核心的结果在于关键次要终点显示出获益：维立西呱组降低心血管死亡风险达17%、降低全因死亡风险16%、降低心源性猝死风险达25%，且中位获益时间出现较早（5.4个月），心衰相关死亡风险降低29%。这一结果深刻地揭示了一个关键临床事实：即心衰患者所谓的“稳定期”，其死亡风险——尤其是猝死风险，依然非常高，这是我们过去可能严重低估的。

这一重要结论，源于对VICTOR研究严谨设计与入组人群的深入剖析。该研究纳入了当前全球随机对照试验（RCT）中背景治疗最为充分、病情最为稳定的门诊射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者群体（86%的患者近期未住院，44%已接受四联治疗）。研究为了确证对死亡硬终点的作用，预设了必须积累足够数量的心血管死亡事件，这本身就体现了其对验证远期生存获益的重视。

这些数据一致表明，维立西呱在该人群中带来了死亡终点获益。从临床研究的角度，改善硬终点（尤其是死亡）是评估治疗方案价值的金标准。VICTOR研究给予我们最重要的启示在于修正了一个普遍的临床认知偏差：即认为纽约心功能分级（NYHA）II级或症状稳定的患者远期死亡风险较低。研究结果提示，我们不应仅凭症状严重度或近期住院史来简单判定患者的风险分层。心衰是一种动态进展性疾病，所谓的“稳定期”实质上是疾病代偿阶段，其潜在的器质性病理生理改变仍在持续，猝死等风险依然存在。因此，VICTOR研究的核心启示有二：

✓心力衰竭不存在绝对的“稳定期”，疾病进展风险贯穿始终。

✓对于症状较轻的患者，其潜在的猝死及心血管死亡风险不容忽视，应同样采取积极的全程风险管理策略。

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感谢您的分析。我们能否进一步探讨，VICTOR研究中观察到的死亡风险降低，其背后的病理生理学机制与临床治疗价值具体为何？

刘莹教授：

从机制层面解读VICTOR研究的死亡获益，尤其是对猝死的预防作用，核心在于理解维立西呱的独特作用靶点与稳定期心衰患者的核心病理矛盾。

靶向核心通路，超越血流动力学管理：对于VICTOR研究中的“稳定期”患者，其体循环淤血不明显，容量负荷并非当前主要矛盾，但心肌本身的器质性损害（如纤维化、代谢异常、电生理不稳定）是持续存在的，这正是导致高猝死风险的根源。维立西呱是首个被证实具有预后获益的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂。可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（sGC-cGMP）通路是心血管系统内重要的内源性保护通路，但其在心衰患者中活性显著降低，即存在所谓的“一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷（NO-sGC-cGMP）通路障碍”。维立西呱通过直接刺激sGC，恢复并增强此通路活性，从更上游的细胞信号层面发挥作用。这与主要既往传统心衰治疗药物有本质区别。

直接对抗心肌重构，改善心肌基质：心衰的进展本质上是心肌重构的过程。维立西呱作用于心肌微血管内皮细胞，通过修复内皮细胞功能，改善心肌缺血-再灌注损伤，逆转心室重构，恢复心功能。这种对心肌基质的直接改善作用，是解释其能够降低心源性猝死风险的关键。心肌纤维化的减轻和心室结构的改善，有助于稳定心肌电活动，减少恶性心律失常的发生基质，从而预防了猝死。

因此，维立西呱在VICTOR研究中展现的死亡获益，特别是对猝死的显著降低，可以理解为：它通过其独特的作用机制，精准地干预了稳定期心衰患者虽无紧急容量超负荷、但持续存在且高风险的核心病理生理过程——即心肌重构与细胞功能障碍。这为我们在充分神经内分泌阻滞的基础上，进一步通过调控细胞信号通路来改善患者远期预后，尤其是解决猝死这一难题，提供了强有力的武器。

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VICTOR与VICTORY研究的同期发布，标志着维立西呱完成了从心衰加重事件后到早期慢病管理的证据链构建。您认为这些研究将对心衰领域的治疗范式产生怎样的深远影响？

刘莹教授：

心力衰竭是心血管疾病防控的最终战场，其高死亡率、高再住院率给社会带来沉重的疾病负担。当前，我国的卫生政策正从“以治疗为中心”向“以人民健康为中心”转变，强调疾病的全程管理。VICTOR和VICTORY研究共同将心衰的治疗策略从传统的、被动应对“急性加重事件”的模式，推进到了着眼于长远预后的“全程风险管理”新时代。这一模式不仅关注减少短期住院，更强调对长期死亡和疾病进展的根本性预防。维立西呱凭借其独特的作用靶点和覆盖心衰不同阶段的坚实循证证据，已成为HFrEF规范治疗中不可或缺的一环，是实现患者长期生存获益的关键组成部分。

目前，国际指南将维立西呱用于近期发生心衰加重的患者列为IIa类推荐。然而，基于VICTOR研究在轻症人群中显示的死亡获益，临床实践中应考虑将治疗关口前移。本次ESC大会上一项纳入89项RCT的荟萃分析也进一步证实，包含维立西呱在内的“五朵金花”联合药物治疗方案是延长患者生存期的关键。我们期待VICTOR与VICTORY研究的证据能够推动未来指南更新，使维立西呱这一独特作用机制的药物能获得更前线的推荐（如I类），从而实现早期干预，最大程度地降低患者死亡风险。

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在临床实践中，常遇到患者经治疗后左心室射血分数（LVEF）改善或症状缓解，继而萌生停药想法。从疾病管理角度，我们应如何基于循证医学证据应对这一问题？

刘莹教授：

必须明确的是，心衰是一种慢性、进展性、不可逆的疾病综合征，其治疗目标在于长期抑制神经内分泌过度激活、延缓心肌重构进展、预防临床事件复发，而非短期“治愈”。患者LVEF的提升与症状的缓解，正是其背景治疗有效的直接体现，但这绝不意味着疾病进程的终止或病理生理风险的消除。

一项回顾性观察研究评估了在射血分数改善的心衰患者中，停用标准治疗的患者特征及其与心肌疾病发病率/死亡率的关联。其结果显示，在6个月时，标准治疗组患者的心肌病复发率（定义为超声心动图参数、利钠肽水平或临床症状恶化）为0%，而停药组复发率达到44%，即使在缺乏死亡率/发病率数据的情况下，这一结果仍明确提示停药治疗存在风险。

近期发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）的VICTOR研究最新分析，为我们必须坚持长期治疗提供了至关重要的循证依据。该分析旨在评估维立西呱对整体心衰加重负担的影响，其创新之处在于不仅关注传统的“心衰住院”，更将门诊心衰加重事件（如为静脉利尿剂而进行的紧急就诊、起始或强化口服利尿剂治疗）纳入综合评估。分析结果显示：

门诊加重是心衰疾病活动的主要表现形式：在VICTOR研究纳入的病情稳定、治疗充分的门诊患者中，作为首次心衰加重事件，门诊加重（占59.3%）的发生率远高于心衰住院（占35.4%）。这颠覆了传统上以住院作为衡量疾病活动主要指标的认知。分析发现，门诊口服利尿剂的起始或强化，与显著增加死亡风险相关。这一确凿的数据证实，即便是不需要住院的、看似“轻微”的疾病波动，其背后也隐藏着显著的预后加重风险。

这项分析具有深刻的临床启示：患者症状的“稳定”可能是一种假象，疾病进展可能在门诊环境下悄然发生。擅自停药可能导致疾病反弹，神经内分泌机制再度激活，心肌重构进程失控，最终致使心功能加重，前期治疗成果丧失。因此，临床实践不应固守于传统的“药物研发顺序”或僵化的“治疗阶梯”，而应转变为以患者远期获益最大化为最高目标的个体化治疗策略。对于每一位HFrEF患者，无论其当前症状看似“稳定”与否，临床医师的决策核心应是：在患者能够耐受的前提下，尽早、尽快地启用所有被循证医学证实能改善预后的药物治疗，并努力滴定至目标剂量。这一策略的最终目标，是通过覆盖多通路、联合互补的充分药物治疗，最大程度地延缓疾病进展，改善患者生活质量，并最终实现降低死亡与住院风险的硬终点获益。维立西呱作为其中不可或缺的一环，其早期应用的价值正基于此。

总结

维立西呱的VICTOR研究及其后续分析，通过其在病情相对稳定、治疗充分的心衰人群中展现出的死亡获益，以及对整体（包括门诊）心衰恶化负担的潜在降低作用，深刻更新了临床对心衰疾病全程风险管理的认知，明确了死亡与疾病进展风险存在于疾病全程，推动管理理念从被动应对住院事件转向主动监测和管控包括门诊恶化在内的全面风险。随着循证证据的不断完善，维立西呱有望在HFrEF治疗路径中占据更前线的位置，为全面提升心衰患者生存率与生活质量提供新的有力武器。