浙大陈伟/胡炜团队提出“力学锁定”策略实现新冠病毒广谱中和

近日，浙江大学医学院陈伟/胡炜团队另辟蹊径，在国际知名期刊

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该研究颠覆了传统的抗体设计思路，提出了一种全新的“力学锁定”（Mechano-Locking）策略。通过设计一种特殊的双特异性抗体（bispecific antibody，bsAb），像一把精密的安全锁，将新冠病毒入侵细胞的关键部件——刺突蛋白（spikeprotein，S）牢牢锁在其“待机”状态，使其无法被激活。这一策略不仅对包括奥密克戎在内的多种变异株展现出强大的广谱中和能力，更为开发下一代抗病毒药物提供了的新范式。

图注：研究团队设计的bsAb像一把“分子锁”，同时结合S蛋白的S1和S2亚基，阻止其在机械力作用下发生构象变化，从而抑制病毒入侵。

研究背景：传统抗体的“阿喀琉斯之踵”

新冠病毒通过其表面的S蛋白与人体细胞的ACE2受体结合，从而开启入侵过程。传统的抗体药物大多通过靶向S蛋白的受体结合域（receptor binding domain，RBD），像“盾牌”一样阻断病毒与细胞的结合。 然而，RBD区域是病毒最容易发生突变的“热点”，奥密克戎等变异株正是通过RBD的大量突变，成功“甩开”了绝大多数现有抗体，展现出强大的免疫逃逸能力。如何开发出一种不惧病毒突变、能够“以不变应万变”的抗病毒策略，成为全球科学家面临的重大挑战。

另辟蹊径：从“力学生物学”中寻找答案

研究团队注意到，病毒入侵并非简单的“钥匙开锁”。前期的研究已经揭示（Hu et al. Cell Research, 2021），当S蛋白与ACE2受体结合时，会产生皮牛顿（pN）级别的机械力。正是这股微小的力量，像一只“无形的手”，将S蛋白的S1亚基从S2亚基上以成千倍速“撕开”，暴露出隐藏的融合肽，最终介导病毒与细胞膜融合。“既然病毒入侵依赖于一个力学激活过程，我们能否反其道而行之，设计一种抗体来抵抗这股力，让病毒的‘发动机’熄火？”基于这一大胆设想，团队提出了一种全新的“力学锁定”策略。他们不再执着于“堵门”（阻断RBD），而是选择“锁死发动机”——设计一种能够同时结合S1和S2两个亚基的双特异性抗体。这种抗体就像一个“分子胶水”，将S1和S2牢牢固定在一起，极大地增强了S蛋白的力学稳定性。如此一来，即使病毒结合了细胞受体，产生的机械力也无法将其激活，病毒入侵的第一步就被彻底卡死。

从理论到现实：“力学锁定”的强大威力

为了验证这一设想，研究团队首先从抗体库中筛选出能够识别S1和S2保守区域的抗体片段，并将它们通过一个柔性连接子（linker）巧妙地组装成双特异性抗体。在假病毒中和实验中，研究团队测试了多种bsAb组合。结果显示，其中一种名为N-612-041–R121-3F1的bsAb表现突出。它不仅对原始毒株有效，对免疫逃逸能力极强的奥密克戎BA.1和XBB变异株同样表现出强大的中和活性，远超其单靶点（同源二聚体）的对照抗体。这证明了同时锁定S1/S2的协同效应是实现广谱中和的关键。

图注：bsAbs对刺突蛋白的力学稳定作用

为了在单分子水平上直观地证明“力学锁定”的作用，研究团队运用单分子磁镊技术，精确地拉拽单个S蛋白，并测量其亚基解离所需的力。无抗体时：刺突蛋白非常“脆弱”，只需约2.7-10.3 pN的力就能将其S1和S2亚基撕开。加上“力学锁定”抗体后：S蛋白变得异常“坚固”，需要高达约15 pN的力才能将其扯开，力学稳定性提升了数倍。这一结果证明，该bsAb确实像一把坚固的“锁”，阻止了S蛋白在力作用下的解离。研究还发现，连接两个抗体片段的linker长度和柔性也至关重要，过长、过短或过刚性的linker都会破坏“锁”的功能，凸显了该设计的精妙之处。

研究意义与展望

这项研究的重大意义在于，它开创了一种不依赖于免疫压力下易突变位点的全新抗病毒范式。通过靶向病毒入侵过程中一个保守的“力学检查点”，该“力学锁定”策略有望克服由病毒快速突变带来的免疫逃逸问题，为开发长效、广谱的抗新冠药物甚至“泛冠状病毒”药物开辟了全新的道路。更重要的是，这种基于力学生物学原理的药物设计理念具有广泛的普适性。许多其他重要的包膜病毒，如艾滋病病毒（HIV）、流感病毒等，其入侵过程也同样依赖于表面蛋白的力致构象变化。因此，该“力学锁定”策略有望成为一个平台技术，用于开发针对多种重大病毒性疾病的新一代治疗药物。

浙江大学医学院叶杨博士与陈诗婕博士为本文的共同第一作者，浙江大学医学院陈伟教授、胡炜特聘研究员为共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等项目的大力支持支持。

转载自bioMed