肺凡案例 | “一波两折”——Smarca4缺失型非小细胞肺癌诊疗的坎坷路

作者：墨规池

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前言

Smarca4缺失型非小细胞肺癌是肺癌的一种罕见亚型，侵袭性强、易误诊且治疗难度大。本文分享一例诊断过程极为曲折的病例，患者初诊为小细胞肺癌，但常规化疗后病情迅速进展。通过对胸水的深入病理分析，结合免疫组化BRG1缺失这一关键线索，最终修正诊断为侵袭性强、易误诊的Smarca4缺失型非小细胞肺癌。该病例完整呈现了从疑点浮现到诊断拨乱反正的全过程，为该类少见肺癌的诊疗提供参考。

患者，郭xx，男，70岁，主因“咳嗽、咳痰20天”入院。

现病史：

患者20天前无明显诱因咳嗽、咳少量白色痰液，夜间咳嗽明显，咳嗽前无鼻后滴漏感、无反酸、恶心，无发热，无咯血，无胸闷、气短。初期未予重视，咳嗽逐渐加重，2天前就诊于当地县医院，查癌胚抗原（CEA）>1000.00ng/L（参考值：0-5 ng/ml），胸部CT示纵膈及右肺门可见多个增大淋巴结影，右肺以肺门为中心，肺野内大片状高密度影，边界模糊，其内上、中、下叶支气管管腔变细、远端截断，左肺上叶尖后段见磨玻璃结节影，左肺上、下叶见多个实性结节影，较大者位于左肺下叶后基底段胸膜下，边界较清。左肺上叶舌段见条索状高密度影。右侧胸膜可见少量弧形液体密度影（未见影像片）。建议住院治疗，患者为进一步检查及治疗就诊于我科门诊，门诊以“肺癌？”收入我科。患者目前精神状态良好，体力正常，饮食正常，睡眠正常，体重无明显变化，大便正常，排尿正常。

既往史：既往体健，吸烟14包年。

查体：体温：36.7℃，脉搏：90次/分，呼吸：20次/分，血压：128/95mHg，身高：172cm，体重：90kg，BMI：30.42kg/m2，血氧饱和度 100%。右肺呼吸音粗，左肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。

完善相关检查：

肿瘤标志物：CEA 1194ng/mL

胸部增强CT：右肺中叶、肺门周围见大片软组织密度，强化不均匀，右肺支气管壁明显不规则增厚，管腔部分变窄、闭塞，纵隔内见多发肿大融合淋巴结，右侧胸腔积液，提示恶性肿瘤可能。

浅表淋巴结超声：右侧锁骨上淋巴结肿大，约1.2 x 0.9cm。

PET-CT：全身诸骨骨盐代谢未见明显转移征象。

支气管镜检查：右上叶各段支气管开口狭窄，分脊增厚。右中间干支气管黏膜水肿、充血，管腔外压性改变，右中叶内、外侧段内可见黏膜凹凸不平。

病理：HE染色显示上皮下可见挤压的异性上皮细胞和低分化细胞。

免疫组化（IHC）染色：CK7(+)，TTF-1(-)，Napsin A(-)，p63(-)，CgA(-)，Syn(+)，CD56(-)，p40(-)，Ki-67（约70%+），PD-L1(SP263)（肿瘤细胞约10%+）。

病情分析：患者病理和IHC结果与小细胞神经内分泌癌相符。结合临床表现、实验室检查、影像学及病理资料，最终诊断为右侧小细胞肺癌（SCLC）（T4N3M1，IV期）。IV期SCLC治疗以化疗为主，采用顺铂联合依托泊苷（EP）方案进行了2个周期治疗。

病情变化：患者经历2个周期EP方案化疗后，咳嗽、咳痰较初次发病明显加重，自觉活动后胸闷、气短。返院后复查。

肿瘤标志物：CEA 1645ng/mL，较前增高。

胸部增强CT：右肺上叶、中叶及肺门周围软组织密度影范围增大，纵隔内见多发肿大融合淋巴结，心包积液，右侧胸腔大量积液。

浅表淋巴结超声：双侧锁骨上淋巴结肿大，右侧约1.3 x 0.9cm，左侧约0.8 x 0.5cm，淋巴结增大且左侧转移，考虑肺恶性肿瘤进展。

临床处置：先行胸腔穿刺术抽右侧胸腔积液缓解胸闷、气短症状。

胸水：CEA 13992ng/mL

胸水HE染色：见分化差的癌细胞，倾向于分化差的腺癌。

胸水免疫细胞化学染色：CK7(+)，TTF-1(-)，Ber-EP4(+)，Syn(+)，INI-1(+)，BRG1(-)，考虑Smarca4缺失型非小细胞肺癌（Smarca4-dNSCLC）。

再次行支气管镜检查：镜下见右肺上叶、中叶干、下叶可见大量小结节样凸起，黏膜凹凸不平，右肺中叶开口狭窄，气管镜无法窥入，于右肺中叶开口取活检病理检查。

病理：HE染色显示支气管黏膜内见分化差的癌浸润，部分组织挤压明显，细胞形态难以辨认。

IHC染色：CKpan (+)，CK7(+)，BRG1(-)，TNI-1(+)，Syn(+)，CgA(-)，TTF-1(-)，p40(-)，LCA(-)，Ki-67(+75%)，PD-L1(SP263)(TC：1%)。

分子病理检查结果FAJJY-肺癌九基因联合检测均未见突变。

再次病情分析：患者血CEA、胸水CEA显著升高，恶心胸腔积液和心包积液较初次发病明显增加，双侧锁骨上淋巴结肿大，肺部病灶进展，治疗无效，第1次诊断右侧SCLC存疑，本次胸水病理和气管镜活检病理均提示Smarca4-dNSCLC。更正诊断为右侧Smarca4-dNSCLC（T4N3M1 IV期）。

病例讨论

Smarca4基因位于染色体19p13.2，编码转录因子BRG1[1-2]。BRG1是SWI/SNF染色质重塑复合物的重要ATP酶亚基，参与基因表达调控[3]。当Smarca4基因突变导致BRG1缺失时，肿瘤的侵袭性增强[4]。临床上，免疫组化用于评估BRG1表达，进而确定Smarca4基因突变[5]。本病例中，患者的胸水和肿瘤组织的IHC染色均显示BRG1缺失，最终诊断为Smarca4-dNSCLC。

Smarca4-dNSCLC约占NSCLC的10%[6-7]，其特点是表现为侵袭性强，易与SCLC混淆[8]。本病例初诊为SCLC，化疗后症状加重，诊断更正为Smarca4-dNSCLC。此亚型以男性吸烟者为主，常表达Syn，TTF1阴性提示分化更差或趋于未分化癌，侵袭性强，治疗难度大，预后差，目前临床上缺乏标准治疗方案。

参考文献：（向上滑动阅览）

[1] SMARCA family of genes. J Clin Pathol. 2020 May;73(5):257-260. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206451.

[2] SMARCA4 as a support for the differential diagnosis of poorly differentiated lung carcinomas. PATHOLOGICA 2023;115:164-171. doi: 10.32074/1591-951X-847.

[3] SMARCA4: Implications of an Altered Chromatin-Remodeling Gene for Cancer Development and Therapy. Mol Cancer Ther 2021;20:2341–51.doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0433.

[4] SMARCA4 alterations in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Pathol. 2024 Jun 19;77(7):457-463. doi: 10.1136/jcp-2024-209394.

[5] Dominant-negative SMARCA4 mutants alter the accessibility landscape of tissue-unrestricted enhancers. Nat. Struct. Mol. Biol. 25 (1), 61-72. doi:10.1038/s41594-017-0007-3.

[6] SMARCA4: Current status and future perspectives in non-small-cell lung cancer. doi.org/10.1016/j.canlet.2022.216022.

[7] Expanding the immunophenotype spectrum of SMARCA4-deficient non-small cell lung carcinomas: a case series with neuroendocrine markers expression. Int J Surg Pathol. 2022;30:251-9

[8] Kim JH, Woo JH, Lim CY, An T, Han J, Chung MJ, Cha YK. SMARCA4-deficient non-small cell lung carcinoma: clinicodemographic, computed tomography, and positron emission tomography-computed tomography features. J Thorac Dis. 2024 Mar 29;16(3):1753-1764. doi: 10.21037/jtd-23-1606. Epub 2024 Mar 8. PMID: 38617754; PMCID: PMC11009581.

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