刚获诺贝尔奖，Treg细胞研究再获突破，来自华人团队

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

2025 年 10 月 6 日，2025 年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文，他们发现并定义了调节性 T 细胞（Treg 细胞），揭示了其在防止免疫系统攻击自身组织中所发挥的作用，开创了 Treg 细胞介导的外周免疫耐受这一新领域。

除他们三人外，Alexander Rudensky也对 Treg 作出了重要贡献，2017 年，坂口志文、Fred Ramsdell和Alexander Rudensky就因在 Treg 领域的贡献获得了克拉福德奖。

2025 年 10 月 8 日，耶鲁大学胡玮、纪念·斯隆凯特琳癌症中心Alexander Rudensky等人在 Nature 子刊Nature Immunology上发表了题为：Temporal and context-dependent requirements for the transcription factor Foxp3 expression in regulatory T cells 的研究论文。

该研究揭示了调节性 T 细胞（Treg）中的关键转录因子Foxp3表达的时间和情境依赖性要求——Foxp3 对于新生的 Treg 细胞不可或缺，但对于成熟的 Treg 细胞不再重要，而在压力环境（严重炎症、肿瘤环境）下，Foxp3 重新变得不可或缺。更重要的是，在肿瘤环境中，靶向 Treg 能够选择性破坏肿瘤内的免疫抑制微环境，只削弱肿瘤中的Treg细胞，而不影响全身其他部位维持免疫平衡的 Treg 细胞，从而避免自身免疫副作用的发生，为开发更高效、更安全的癌症免疫治疗提供了新的思路和方向。

调节性 T 细胞（Treg）细胞是免疫系统中不可或缺的“守望者”，其身份特征在于表达转录因子Foxp3。Foxp3 在 Treg 细胞分化中发挥着关键作用，通过利用 Foxp3 表达前在前体细胞中预先形成的表观遗传景观，赋予其抑制功能和适应性。

在非自身免疫易感遗传背景的小鼠中表明，已分化的 Treg 细胞中 Foxp3 的表达是稳定的，而新生成的 Treg 细胞则可能失去 Foxp3 的表达。在炎症环境中，Treg 细胞会上调 Foxp3 表达并增强其抑制功能，但在严重感染或自身免疫疾病中，尤其是在遗传易感性或 IL-2 缺乏的情况下，Treg 细胞的 Foxp3 表达以及抑制功能都可能受损。

在这项最新研究中，研究团队发现，Foxp3 对 Treg 细胞的调控是“情境依赖的”（context-dependent）：它对新生成的 Treg 细胞绝对关键（对于其转录和功能程序的建立不可或缺），但在 Treg 细胞成熟稳定后，其重要性会下降（成熟 Treg 细胞中 Foxp3 的缺失仅导致极小的功能和转录变化）；然而，在压力环境下（例如严重炎症或肿瘤），Foxp3 再次变得不可或缺。

研究团队使用了一种名为“化学遗传学诱导蛋白降解”的技术，可以在活体动物中，在任何时间点，精确地快速降解 Foxp3 蛋白，这比基因敲除方法更能精准地研究 Foxp3 在特定阶段和特定环境下的功能。

该研究表明：

1、Foxp3 是 Treg 细胞的“入职培训师”：在新生成（newly generated）的 Treg 细胞中，一旦去除 Foxp3，Treg 细胞特有的基因表达程序和抑制功能就无法建立。这证实了 Foxp3 是 Treg 细胞身份和功能的“奠基者”。

2、成熟 Treg 细胞的惊人韧性：在稳定状态（steady state，即无疾病的正常生理条件下）下，成熟的 Treg 细胞即使失去了 Foxp3，其基因表达和抑制功能也只发生微小变化。这表明了，一旦 Treg 细胞完全成熟，其免疫抑制功能在很大程度上已经变得不依赖 Foxp3 来持续维持。Foxp3 的作用更像是“启动”了这个程序，而不是一直“按住开关”。这个程序的稳定性是通过其他机制（例如表观遗传修饰）来长期维持的。

3、压力环境下 Foxp3 再次成为“必需品”：在严重炎症环境中，成熟的 Treg 细胞失去 Foxp3 后，其基因表达谱和细胞适应性（fitness）会受到严重破坏。这说明在免疫系统“压力山大”时，Treg 细胞重新变得高度依赖 Foxp3 来维持自身稳定性和功能。这也解释了在严重感染中 Treg 细胞功能受损的发现。

4、肿瘤中的 Treg 细胞对 Foxp3 异常敏感：肿瘤内部的 Treg 细胞对 Foxp3 降解特别敏感，去除 Foxp3 会显著削弱 Treg 的抑制功能，从而导致肿瘤缩小。最关键的，这并没有引起严重的自身免疫副作用。

总的来说，这项研究极大地深化了我们对免疫调控的理解：Foxp3 的作用不是一成不变的，而是随着 Treg 细胞的生命阶段和外界免疫环境动态变化的；为理解在自身免疫疾病和严重感染中 Treg 细胞为何会“失效”提供了机制性解释；指出了靶向 Foxp3可作为癌症免疫治疗的一种极具前景的新策略，其“情境依赖”的特性可能使其比广泛抑制免疫的方法更安全。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02295-4