异体 CAR-T 细胞疗法的前沿进展：基因编辑策略与临床转化瓶颈

肿瘤免疫治疗领域，嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）疗法已成为革命性的治疗手段。当前，已获临床批准的 CAR T 细胞产品均为自体来源，该类产品基于患者自身 T 细胞进行改造，虽具有免疫原性低的优势，但存在显著局限性。临床实践中，部分患者因疾病状态（如淋巴细胞减少症、免疫抑制等）导致无法获取足量且功能正常的 T 细胞，致使产品制备失败或治疗效果欠佳；同时，自体 CAR T 细胞制备流程复杂，生产周期长达数周，且产品仅适用于单个患者，极大限制了治疗的可及性与时效性。

与之相比，异体 CAR T 细胞产品凭借其独特优势展现出巨大的应用潜力。该产品以健康供体 T 细胞为起始材料，通过标准化生产流程，可实现 “现货型” 供应，显著缩短患者等待时间，提升治疗效率；此外，基于同一供体来源的 T 细胞能够批量生产，为多名患者提供治疗，不仅降低了生产成本，还可通过筛选优化供体细胞，提高产品的安全性与有效性。

然而，异体 CAR T 细胞疗法的临床转化进程仍面临诸多技术壁垒。首要难题在于免疫排斥反应，移植物抗宿主病（GVHD）和宿主抗移植物排斥反应（HVGR）严重威胁治疗安全性。供体 T 细胞识别受体内组织抗原引发的 GVHD，以及患者免疫系统对异体 CAR T 细胞的排斥，均可能导致治疗失败并引发严重不良反应。此外，异体 CAR T 细胞在体内的持久性、肿瘤靶向特异性及长期安全性等问题，亦需深入研究与探索。

本综述将系统梳理异体 CAR T 细胞产品的研究进展，深入探讨其在未来临床应用中的潜力，并针对现存技术瓶颈，总结归纳当前学术界与产业界提出的创新策略与解决方案，以期为该领域的进一步发展提供理论参考与实践指导。

1.现货型 CAR 细胞产品的基因编辑策略

在现货型 CAR 细胞产品的研发中，基因编辑技术是突破免疫排斥等关键障碍的核心手段，其通过对 T 细胞相关基因的精准修饰，提升产品安全性与有效性，具体策略如下：

规避移植物抗宿主病（GVHD）：敲除 T 细胞受体（TCR）相关基因（TRAC、TRBC1 和 / 或 TRBC2），从根源上阻断供体 T 细胞对宿主组织抗原的识别，有效遏制供体 T 细胞攻击宿主细胞，降低 GVHD 发生风险 。

抵御宿主介导的移植物排斥：编码主要组织相容性复合体（MHC）I 类（如 B2M）和 II 类（如 CIITA）分子的基因敲除，能显著削弱宿主免疫系统对异体 CAR T 细胞的识别与攻击，减少宿主抗移植物排斥反应（HVGR），保障细胞在体内存续。

实现高效淋巴细胞耗竭：敲除 CD52 基因后，CAR-T 细胞获得抵抗抗 CD52 单克隆抗体（如阿仑单抗）清除的能力，在临床应用阿仑单抗进行淋巴细胞耗竭预处理时，可避免自身被意外清除，确保治疗流程顺利推进。

防止 CAR T 细胞自相残杀：针对靶向 T 细胞抗原（如 CD5 和 / 或 CD7）进行基因敲除，能避免 CAR T 细胞在攻击表达此类抗原的靶细胞时，误将同类 CAR T 细胞当作攻击对象，消除自相残杀现象，维持细胞数量与功能。

增强 CAR T 细胞活性：敲除免疫检查点相关基因（如 PD-1、TIGIT），可有效阻断免疫抑制信号传导，减轻 CAR T 细胞耗竭程度，增强细胞在体内的持久性与抗肿瘤活性。

提供细胞因子支持：通过基因编辑使 CAR T 细胞表达 IL-15 等关键细胞因子，能够为细胞自身提供生长与活化信号，促进 CAR T 细胞的扩增与存活，提升其在体内发挥抗肿瘤效应的持续时间与强度。

2.利用基因编辑技术制备的异基因 CAR T 细胞的临床试验

3.已采用的不同基因编辑技术被用于制造多重编辑的嵌合抗原受体 T 细胞产品。

4.目前正在招募或近期已完成的评估同种异体 CAR-T 细胞的临床试验

5.基于嵌合抗原受体的细胞疗法的细胞类型及其在异基因应用方面的潜力

通用型免疫细胞：

供者T细胞

γδT细胞

NK细胞

巨噬细胞

iNKT细胞

iPS来源细胞

6.有关通用异基因嵌合抗原受体细胞产品的已发表临床试验

异体 CAR 免疫细胞的优势与劣势

一、优势

提升产品供应效率：异体 CAR 免疫细胞以健康供体 T 细胞为原料，通过标准化生产流程，可实现规模化制备，显著增加产品供应量，有效缓解临床治疗中因细胞产品短缺导致的供需矛盾。

降低生产失败风险：相较于自体 CAR 免疫细胞依赖患者自身状态不佳的 T 细胞，异体来源细胞质量更稳定、活性更充沛，大幅减少因患者自身 T 细胞数量不足或功能障碍引发的生产失败问题，保障治疗顺利开展。

扩大适用人群范围：部分患者因疾病进展、免疫抑制等因素无法获取合格自体 T 细胞，异体 CAR 免疫细胞突破这一限制，为淋巴细胞减少症、免疫功能低下等特殊患者群体带来治疗希望，拓宽了 CAR - T 疗法的临床应用边界。

实现即时治疗：现货型 “off the shelf” 特性使异体 CAR 免疫细胞能够随时投入临床使用，极大缩短患者等待周期，尤其适用于病情进展迅速的肿瘤患者，及时干预可显著改善预后。

优化细胞特性：可依据治疗需求，对供体细胞进行筛选与优化，选择具有特定功能或特性的细胞类型，如高活性、低免疫原性的 T 细胞，从而针对性提升产品的治疗效果与安全性。

增强可扩展性：基于单一健康供体的 T 细胞，能够批量生产满足多名患者需求的产品，适应临床大规模治疗场景，在应对突发公共卫生事件或肿瘤高发群体时，展现出强大的应用潜力。

二、劣势

免疫排斥风险：移植物抗宿主病（GVHD）是异体 CAR 免疫细胞面临的主要风险，供体 T 细胞可能将患者正常组织识别为异物并发起攻击，引发皮肤、肠道、肝脏等多器官的严重并发症，威胁患者生命健康。

自身免疫隐患：经过基因编辑的异体 CAR 免疫细胞存在免疫调控失衡风险，可能错误攻击患者自身正常细胞和组织，导致自身免疫性疾病的发生，增加治疗过程中的复杂性与不确定性。

基因编辑风险：为规避免疫排斥需对细胞进行多重基因编辑，这一过程可能引入基因突变或脱靶效应，导致不可预测的毒性反应，影响细胞功能甚至引发新的健康问题。

体内存续受限：受宿主免疫系统排斥作用，异体 CAR 免疫细胞在体内的持久性往往低于自体细胞，可能无法维持足够长的有效治疗时间，削弱长期治疗效果，增加复发风险。

治疗附加需求：在针对 T 细胞恶性肿瘤的治疗中，异体 CAR 免疫细胞因缺乏 T 细胞或引发移植物抗骨髓效应，常伴随严重的血液学不良反应，为保障造血功能恢复，患者更可能需要接受造血干细胞移植，进一步增加治疗成本与风险。

小结

在通用型细胞疗法领域，T 细胞、NK 细胞、iPS 细胞、γδ T 细胞、巨噬细胞和 iNKT 细胞等各具特点。T 细胞凭借精准的肿瘤靶向性在 CAR - T 疗法中成效显著，但面临免疫排斥与细胞耗竭难题；NK 细胞具有天然抗肿瘤活性且 GVHD 风险低，然而杀伤能力与持久性有待提升；iPS 细胞具备无限增殖和多向分化潜能，却存在致瘤性与伦理争议；γδ T 细胞可识别多种抗原且不受 MHC 限制，不过其大规模扩增技术尚不成熟；巨噬细胞能参与肿瘤微环境调控，但其功能调控机制复杂；iNKT 细胞兼具固有免疫和适应性免疫特性，却面临细胞来源稀缺问题。

未来，针对这些细胞类型，需深入探索优化生产工艺，建立标准化、规模化的制备流程；持续改进基因编辑技术，提高编辑效率与精准性，降低脱靶风险；通过多学科交叉融合，深入研究细胞作用机制，开发更有效的功能调控策略。同时，平衡安全性与有效性，探索降低治疗成本的途径，加速通用型细胞疗法的临床转化与广泛应用，让更多患者从中获益。