免疫系统的“和平使者”：坂口志文与Treg细胞的诺奖之路

实验室的灯光见证过无数个深夜，74岁的坂口志文终于等来了来自斯德哥尔摩的电话。在这场长达三十年的科学长跑中，他发现的调节性T细胞，被誉为“免疫学最后的拼图”。

2025年10月6日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家坂口志文及两位美国科学家玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔，以表彰他们发现调节性T细胞及其在外周免疫耐受中的关键作用。

在免疫学热衷于研究“攻击”的年代，坂口志文却独自探索着“克制”的奥秘。他的科学发现不仅解释了为什么我们的免疫系统不会攻击自身组织，更为自身免疫疾病、癌症治疗和器官移植开辟了全新的道路。

01-反常现象，免疫学家的孤独探索

上世纪80年代，免疫学界的主流观点坚信，免疫系统对自身的耐受主要通过“中枢耐受”机制完成。即在胸腺这个免疫细胞的“训练营”中，那些可能攻击自身组织的T细胞会被提前清除。

然而，一个实验现象却令坂口志文陷入了深思：

切除新生小鼠的胸腺，免疫系统非但没有变弱，反而会失控“暴走”，导致小鼠患上多种自身免疫病。

这暗示着，胸腺可能不仅输出未来的“士兵”，还生产着能给免疫系统 “踩刹车” 的特殊细胞。

在当时，免疫学界热衷于研究如何让免疫系统“更猛、更强、更快”，仿佛免疫系统是一辆只有加速踏板的赛车。坂口志文对“免疫抑制”的探索，显得格格不入。

1990年，在日本九州大分县别府的一次免疫学会议上，坂口志文报告了他发现的调节性T细胞初迹。现场没人相信，他讲完后也没有任何人提问。

02-漫长的等待，为”幽灵细胞“正名

面对学界的普遍质疑，坂口志文选择了坚持。他带着妻子前往美国，继续探索那个被认为“不存在”的细胞。

转机出现在美国免疫学家伊桑·谢瓦奇教授认可了他的研究后。1992年，坂口志文回到日本组建自己的实验室。

经过三年努力，尝试了数百种单克隆抗体后，他在1995年找到了这种T细胞亚群表面的关键分子CD25。CD4+CD25+ T细胞——这个如今每个免疫学学生都熟知的名字，终于让调节性T细胞从幽灵变成了实体。

坂口志文将这群细胞命名为“调节性T细胞”（Regulatory T cells，简称Treg），以区别于此前饱受争议的“抑制性T细胞”。

03-科学合力，揭开Foxp3基因奥秘

当坂口志文从细胞层面鉴定出Treg时，大洋彼岸的另外两位科学家正从遗传学角度逼近同一真相。

上世纪40年代，美国橡树岭国家实验室的研究人员偶然发现了一个自发突变的小鼠品系——“scurfy”（意为“粗糙的”）。这些小鼠皮肤鳞屑、脾脏和淋巴结异常肿大，且寿命极短。

玛丽·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔对scurfy小鼠产生了兴趣。他们意识到，如果能找到导致免疫系统失控的突变基因，就可能揭示自身免疫病的核心机制。

经过数年努力，他们最终在X染色体上找到了那个决定性的突变基因——Foxp3。

更重要的是，他们与儿科医生合作，证明了人类一种罕见的、与scurfy小鼠症状极其相似的X染色体连锁自身免疫综合征，正是由人类同源基因FOXP3的突变所引起的。

04-完美闭环，免疫抑制的分子机制

2003年，科学迎来了完美的汇合。坂口志文团队很快证明，Foxp3正是调节性T细胞发育和功能的“主开关”。

三位科学家的研究构成了一场完美的科学接力：

坂口志文发现了这支神秘的“维和部队”，并描述了它的功能；

而布伦科和拉姆斯德尔则通过精妙的遗传学工作，找到了这支部队的“身份证”和“总纲领”——Foxp3基因。

05-临床应用，从实验室到病床的曙光

Treg细胞的发现，为医学带来了前所未有的机遇。如今，基于Treg的疗法正在多个医学领域展开探索：

在自身免疫疾病领域，类风湿关节炎、I型糖尿病等的根本原因是免疫系统的“刹车”失灵。科学家们尝试给患者注射低剂量的白细胞介素-2来促进体内Tregs的生长，或在体外将患者的Tregs分离出来进行扩增，再输回患者体内。

在癌症治疗中，癌细胞会“收买”Tregs作为自己的“保镖”。大量Tregs聚集在肿瘤周围，抑制其他免疫细胞对癌细胞的攻击。科学家们正在开发能够特异性清除肿瘤内部Tregs的药物，“拆除”肿瘤的保护墙。

在器官移植方面，通过主动调控Treg细胞，有望诱导免疫系统对移植器官产生“耐受”，从而减少甚至避免患者终身使用免疫抑制剂。

06-科学启示，在质疑中坚守的智慧

坂口志文的科研之路，是一条孤独而漫长的探索之路。从最初提出假设到最终获得验证，他花费了将近二十年。他曾笑谈称：“我20岁那年种下的种子，在40岁的时候才开出了花”。

“无人问津，才有可能是真正的原创”，复旦大学基础医学院教授王继扬如此评价。科研有高度的不确定性，让每个科研工作者做自己感兴趣的研究，针对某个现象打破砂锅问到底，必定能够出现真正的原创性研究。

坂口志文出生于1951年的日本，父亲是京都学派哲学家，母亲是一位乡村医生。童年时期的他并没有打算成为一名医学研究者，与自然科学相比，他更偏爱富有人文气息的学科。

一次偶然的免疫学讲座改变了他的人生轨迹。免疫学中“识别自己，排除非己”、“免疫调节与稳态”这些理论让他神往——他在免疫学里仿佛看到了哲学的身影。

致敬科学路上每份坚持：

如今，全球各地的实验室和医院正在将三位科学家的发现转化为临床应用。无论是饱受自身免疫性疾病折磨的患者，还是等待器官移植的病人，抑或是与癌症抗争的勇士，都可能从这支免疫系统的“维和部队”中获益。

在坂口志文那间堆满笔记本和实验数据的办公室里，奖杯和合影寥寥无几。他曾平静地告诉记者：“我和我的Treg都是靠耐心活下来的。”

这句话背后，是三十年如一日的坚持，是对科学本质的深刻理解——真正的突破从不诞生于共识之中，而源于对异常现象的敏锐洞察，以及对固有范式的勇敢挑战。

正如Treg细胞需要最适宜的环境才能茁壮成长，每一项伟大的科学研究也离不开优质试剂的支持。金源康生物深知，每一次免疫学的突破，都始于实验室里那些最基础的培养工作。

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参考文献：

[1] Popular information. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach 2025. Wed. 8 Oct 2025.

知识延伸

01.什么是Treg细胞

简单来说，Treg细胞是一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群。它的核心使命不是杀伤敌人，而是维持免疫耐受，防止免疫反应过度活跃，从而避免自身免疫疾病和过度的炎症损伤。

我们可以用一个生动的比喻来理解：想象一下，免疫系统中的效应T细胞（如CD8+杀手T细胞和CD4+辅助T细胞）是“军队”和“警察”，负责攻击外敌（细菌、病毒）和清除内奸（癌细胞）。但如果这支武装力量失控，就可能会“误伤平民”，即攻击我们自身的健康组织，导致自身免疫病（如类风湿关节炎、I型糖尿病等）。

而Treg细胞，就是这支军队内部的 “宪兵”或“政委” 。它们不直接参与战斗，而是通过发出“停止攻击”的信号，约束和调节效应T细胞的行为，确保免疫反应在精准、可控的范围内进行，维持机体内环境的“和平与稳定”。

关键发现：Treg细胞的重要性在一种名为“IPEX综合征”的罕见遗传病中得到了印证。患者由于一个名为 FOXP3 的基因突变，导致体内无法产生功能正常的Treg细胞。其结果就是免疫系统全面失控，在婴儿期就爆发严重的自身免疫病，这从反面证明了Treg细胞是不可或缺的“免疫刹车”。

02.Treg细胞的“三大来源”

根据来源的不同，Treg细胞主要分为三大类：

▶胸腺来源的Treg

在胸腺中直接发育成熟。当未成熟的T细胞在胸腺接受“教育”时，那些对自身抗原亲和力“过高”但又未被删除的细胞，会被诱导分成为tTreg。专职维持自身免疫耐受，像与生俱来的“世袭贵族”，负责镇压针对自身成分的免疫反应。

▶外周诱导的Treg

由外周淋巴器官或组织中的常规CD4+ T细胞，在特定的抗原刺激（如在耐受性环境下接触抗原）和细胞因子（如TGF-β, IL-2）诱导下转化而来。主要负责对外部抗原（如食物抗原、共生菌群、过敏原等）建立耐受，同时也参与肿瘤、慢性感染等环境下的免疫抑制。像后天培养的“地方治安官”。

▶组织驻留Treg

一群长期定居在特定非淋巴组织（如脂肪、肠道、皮肤、肌肉、大脑等）中的调节性T细胞。它们不同于在血液和淋巴器官之间循环的常规Treg细胞，是专门适应并维护特定组织微环境稳态的“地方治安官”。

03.Treg细胞的作用

✅ 自身免疫：维持自我耐受；Foxp3缺陷导致IPEX综合征等严重自身免疫疾病。

✅ 感染与炎症：限制过度炎症，防止组织损伤；在慢性病毒感染中可被功能性耗竭。

✅ 肿瘤：在肿瘤微环境中大量积累，抑制CD8+T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，常与不良预后相关。

✅ 代谢与组织修复：参与脂肪组织代谢、肌肉再生、组织稳态维护。