北京林大/北农职张德强团队破译山茱萸高质量基因组，揭示马钱苷合成通路的进化起源

近日，北京林业大学/北京农业职业学院张德强教授团队在Horticulture Research发表了题为Chromosome-level genome assembly of Cornus officinalis reveals the evolution of loganin biosynthesis的学术论文，破译了重要药用植物山茱萸高质量基因组，首次完整揭示了其药用活性成分马钱苷（loganin）的生物合成路径与进化机制，研究成果不仅为山茱萸的药用开发提供了重要理论基石，也为马钱苷的生物合成与高效生产提供了思路。

山茱萸（Cornus officinalis）为山茱萸科山茱萸属植物，广泛应用于“六味地黄丸”等经典方剂中，具有滋补肝肾、涩精固脱等功效。其药用价值主要来源于环烯醚萜类成分，尤其是马钱苷（loganin），已被现代药理学证实具有显著的抗肿瘤、降血糖和肾脏保护作用。然而，受制于高质量基因组缺乏，相关候选基因的筛选及马钱苷生物合成通路的进化研究鲜有报道，严重制约了其工业化生产与应用。

为破解这一难题，团队采用多方法整合策略，联合二代与三代测序技术，并结合Hi-C技术和BioNano光学图谱技术，成功组装了山茱萸染色体水平的高质量参考基因组（2n = 18），其基因组大小为2.96 Gb，N50长度达297.71 Mb，重复序列占比达75.04%，共注释到了41,911个蛋白编码基因（图1）。

图1 山茱萸的基因组特征

比较基因组进化分析显示，在山茱萸物种形成与演化过程中分别有 3,061 个和2,215 个基因家族发生了扩张与收缩；其中，NAC转录因子家族与萜烯合酶（TPS）基因家族的扩张，是山茱萸适应复杂多变环境的主要驱动因素。进一步研究发现，山茱萸在与鹃形目植物（如茶树）分化后，约在 6,700 万年前经历了一次独立的全基因组复制事件，进化过程中基因组转座子扩张与转座元件DNA甲基化水平降低，共同驱动了山茱萸基因组与染色体结构的快速演变（图2）。

图2 山茱萸基因组的系统演化分析

进一步，团队鉴定了山茱萸特有的马钱苷合成通路关键基因簇，包含了马钱子酸O-甲基转移酶（LAMT）和 7-脱氧葡萄糖酸 7-羟化酶（7-DLH）等关键合酶基因。分子动力学模拟与酶动力学分析表明，与近缘物种相比，山茱萸LAMT 酶能够优先催化马钱苷酸的 C-9 位羟基化反应，显著增强了马钱苷酸向马钱苷的催化活性（图3）。特别是，团队将山茱萸LAMT基因及其上游调控因子导入本氏烟草，成功实现了马钱苷衍生物的从头生物合成（图3）。综上所述，本研究揭示了山茱萸中完整的马钱苷生物合成通路，为马钱苷及其衍生物的药物开发与产业化应用提供了科学理论指导。

图3 CoLAMT及其变体的结构与催化特性分析

北京林业大学/北京农业职业学院张德强教授为本论文的通讯作者，博士研究生张翔和谢剑波教授为论文共同第一作者。澳大利亚CSIRO的柳青教授以及团队吴家东博士等研究生参与该研究工作。本研究得到了国家重点研发计划课题，国家自然科学基金项目以及111引智计划的联合资助。

论文链接：

https://doi.org/10.1093/hr/uhaf259