新生儿出生遇缺氧，长大学习困难怎么办？Eva Mikics团队揭示IL-1炎症介导的认知缺陷机制

2025年10月2日，匈牙利科学院Éva Mikics在Neuropsychopharmacology发表：Inflammatory mechanisms contribute to long-term cognitive deficits induced by perinatal asphyxia via interleukin-1，揭示了炎症机制通过白细胞介素-1介导围产期缺氧引起的长期认知缺陷。

围产期缺氧仍是新生儿死亡和永久性神经功能障碍的主要原因，即使是轻度病例也可能导致长期的神经发育、认知、行为和精神障碍。然而，其导致脑损伤的机制尚不清楚，限制了在关键早期可塑期开发靶向治疗。研究采用出生第7天大鼠的缺氧模型，结合行为、影像、激素和基因分析，发现围产期缺氧会引发急性炎症反应，表现为小胶质细胞活化、脑血流和应激激素改变。仅雄性大鼠在成年后出现类似ADHD的焦虑、冲动和注意力问题且与前额叶抑制性突触过多相关。缺氧还扰乱了GABA神经信号，并导致长期表观遗传改变。在关键期使用IL-1RA（白细胞介素-1受体拮抗剂）可减轻炎症、预防突触异常和认知缺陷且其作用涉及激活新的调控机制，而非简单修复损伤。结果表明，缺氧通过小胶质细胞引发的炎症，导致持久的脑连接与行为异常，而早期抗炎治疗有望阻断这一过程，预防长期认知损害。

图一 围产期缺氧损伤对雄性动物的长期行为后果

为研究围产期缺氧的长期功能后果，对大鼠在幼年期或成年期进行情绪、社交和认知功能的全面行为评估。

结果：

成年缺氧组动物表现出更高的焦虑水平，在高架十字迷宫中对开放臂的探索减少。社交情感功能也受到缺氧影响，表现为社交互动测试中社交嗅探行为减少。但在社交性测试中的社交指数以及居住者入侵测试中的领地攻击性方面，两组未见差异。

在自动化操作式行为系统中的功能测试显示，缺氧组动物在幼年期和成年期均表现出显著且特定的行为异常。在评估啮齿类动物冲动行为的延迟折扣任务中，尽管两组在训练期间对大奖励的偏好相似，但缺氧组动物表现出更强的运动冲动性。此外，成年期的五项选择连续反应时间任务测试显示，缺氧导致显著的注意力缺陷。缺氧组动物在学习和注意力方面存在障碍，在需要更高注意力表现的训练阶段进展更慢。这种缺陷在需要任务理解的阶段或要求更短刺激时长且遗漏更少的阶段尤为明显。这些注意力缺陷与冲动性增加的行为发现，提示缺氧动物出现了类似注意缺陷多动障碍的表型转变，可能涉及内侧前额叶皮层。为验证缺氧对认知功能的影响，作者在成年大鼠中进行改良的Go/No-Go任务测试。结果显示，缺氧组大鼠在需要抑制反应的No-Go阶段表现明显更差，提示其行为抑制能力受损。而两组在Go任务中表现相似，说明基本学习能力不受影响。进一步测试表明，缺氧组大鼠在幼年和成年期均无明显运动或协调障碍，工作记忆轻度受损，但空间学习和记忆能力显著下降。值得注意的是，这些行为异常具有性别差异：雌性缺氧大鼠在焦虑、恐惧学习、社交行为和冲动控制等方面均无显著改变。相比之下，雄性表现出更明显的行为缺陷，因此后续研究聚焦于雄性，以便更清晰地探究其背后的分子机制。该模型能有效分离认知与运动影响，适用于研究缺氧导致的神经精神后遗症。

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图二 围产期缺氧损伤对雄性动物的急性期影响

为探究可能导致长期行为和组织学改变的潜在急性功能变化，作者对雄性动物在围产期缺氧后的前24小时进行了全面表征，重点关注行为、应激激素水平、组织学及脑灌注的变化。

结果：

神经发育反射测试未发现两组在翻正反射、负地趋向性测试或超声发声方面存在差异，表明未出现早期明显的神经系统缺陷。缺氧后应激激素水平迅速出现紊乱。损伤后立即观察到血液中促肾上腺皮质激素水平显著升高，随后在损伤后1小时皮质酮和醛固酮水平上升。值得注意的是，两组动物的皮质酮水平均较低，反映了新生儿应激低反应期所特有的分泌能力下降特征。由于急性期出现的局部和全身性炎症反应在多种缺氧缺血性脑损伤导致认知障碍的发展中起关键作用，因此在损伤后24小时对下丘脑区域常驻小胶质细胞进行了形态学分析。缺氧导致小胶质细胞发生急性形态学转变，表现为分支数量显著减少、分支复杂度（分支密度和分枝指数）显著降低，以及胞体尺寸有增加趋势。两组间小胶质细胞密度无差异。为定量评估中枢神经系统在缺氧后24小时的灌注变化，通过单光子发射计算机断层扫描结合99mTC-HMPAO示踪剂和T1加权磁共振成像分别测量了雄性动物的局部脑血流量和全脑血容量。总体脑血容量未见差异。然而，单光子发射计算机断层扫描显示，缺氧组动物的前额叶皮层和丘脑区域相对灌注有增加趋势，小脑区域的灌注则显著增加。这些结果提示，在缺氧损伤急性期，存在区域性灌注的相对增加和轻微的循环功能紊乱。

图三 IL-1RA治疗可预防围产期缺氧后的长期注意力缺陷

为了阻断白细胞介素-1信号通路，作者在具有治疗意义的时间窗内即围产期缺氧后1小时和20小时给予内源性竞争性抑制剂IL-1RA。为评估IL-1RA对情绪和认知功能的长期影响，重点考评估了高架十字迷宫和五项选择连续反应时间任务测试中的焦虑和注意力缺陷。

结果：

IL-1RA能够预防成年缺氧雄性大鼠在五项选择连续反应时间任务中出现的注意力缺陷。具体而言，IL-1RA治疗使动物达到的训练阶段高于对照组水平，表明IL-1RA对围产期缺氧引起的长期注意力和学习困难具有保护作用。在高架十字迷宫中，IL-1RA对缺氧大鼠的焦虑水平无明显影响。但在急性期，围产期缺氧导致前边缘皮层和下丘脑小胶质细胞胞体增大、分支减少，提示炎症激活；IL-1RA治疗可减轻胞体增大，尤其在前边缘皮层，但无法完全恢复分支复杂度。成年期分析发现，缺氧导致内侧前额叶抑制性突触（VGAT）增多，而早期使用IL-1RA可缓解下丘脑区域的突触异常，但在前边缘皮层无效。这表明，IL-1RA能在急性期调节小胶质细胞活化，并部分纠正长期的神经环路失衡和行为缺陷，为围产期缺氧引发的神经功能障碍提供了一种有潜力的早期干预策略。。

总之，作者采用了一种具有临床转化意义的轻中度围产期缺氧啮齿类动物模型，该模型可用于研究后期出现的行为改变（尤其在雄性动物中）背后的细微神经炎症机制，这些改变与人类患者的表现高度相似。作者的研究结果凸显了在雄性动物中，急性给予靶向抗炎治疗对围产期缺氧引起的组织学和行为后果所具有的短期和长期治疗效果。这些发现表明，IL-1RA可能成为早期预防免疫介导认知缺陷的一种有前景的治疗选择，有助于优化临床环境中围产期缺氧的治疗策略。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02227-8

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