清华大学刘强课题组JACS：双核镁催化硼氢化反应——金属配体协同活化极性不饱和键

导读

清华大学刘强课题组长期致力于具有金属配体协同效应阴离子型配体的设计、合成及其催化应用研究。2022年，他们首次报道了具备金属配体协同效应的阴离子胺基锰氢活性中间体的分离、表征及催化转化（

Nat. Chem.

Nature

J. Am. Chem. Soc.

研究背景

金属配体协同效应作为一种高效的反应调控策略，已被广泛应用于各类小分子的活化过程中。对于该策略介导的极性不饱和键的加成活化及硼烷的裂解活化反应，目前已有大量系统性研究报道（图 1a）。然而，在催化硼氢化反应领域，现有催化体系普遍遵循 “金属配体协同活化硼烷的 B-H 键生成金属氢物种，进而构筑催化循环” 的反应路径；相比之下，通过金属配体协同作用直接活化极性不饱和键的催化体系，目前仍处于研究空白状态。若能突破这一技术瓶颈，实现催化硼氢化反应中极性不饱和键的协同活化，不仅可显著丰富反应的选择性调控维度，还有望突破现有体系对惰性底物的催化活性限制，具有重要的学术与应用价值。

研究内容

从催化中心的特性来看，传统催化体系多以过渡金属作为金属中心，其化学性质偏向“软酸”，根据软硬酸碱理论，此类金属中心更易与作为 “软碱” 的负氢结合，而难以与作为 “硬碱” 的氧负离子或氮负离子形成稳定作用。为解决这一问题，本研究选用主族金属作为中心金属，其化学性质偏向“硬酸”，在热力学层面逆转了传统体系的结合选择性，可与 “硬碱” 型的氧负离子、氮负离子高效结合，同时减弱与 “软碱” 型负氢的相互作用，为极性不饱和键的优先活化奠定了基础（图 1b）。在配体设计层面，本研究进一步整合了两类配体的优势：将具有金属配体协同效应的胺甲基吡啶前体片段，与主族金属催化中常用的双亚胺配体衍生物结构进行融合，构筑了一类新型的负二价阴离子型配体，并与二价镁离子形成稳定配合物，最终得到具有独特金属配体协同效应的催化体系。利用该催化剂，本研究成功实现了超过 70 例极性不饱和键的催化硼氢化反应，不仅突破了惰性底物硝基化合物的催化硼氢化反应难题，还实现了喹啉类化合物的 1,4 - 选择性硼氢化反应，为惰性底物活化与选择性调控提供了新路径（图 1c）。

图1.镁催化硼氢化反应：金属配体协同活化极性不饱和键的设计

图2.镁钌配合物的合成及反应性探究

首先从NNO型Pincer配体出发与一当量的二丁基镁反应，能够以72%产率得深红色双核镁配合物[Mg]-1（图2a）。结构分析显示，[Mg]-1中每个 Mg 为八面体构型，与负二价 NNO 钳形配体、相邻配体氧及桥连 THF 配位；键长参数与¹H NMR 化学位移数据均证实配体发生去芳构化及电子离域。反应性测试中，[Mg]-1与 HBpin 无反应；室温下其与 2 当量 Ph₂CO 反应 10 分钟，87% 产率生成二苯甲酮加合物[Mg]-2（单晶结构证实 MLC 介导 C-C/Mg-O 键形成，Mg 为扭曲三角双锥构型）；[Mg]-2与 HBpin 反应可再生[Mg]-1并生成硼氢化产物，表明其新生成的C-C 键易发生断裂。为对比主族与过渡金属的金属配体协同活化反应性差异，由 RuCl₂(PPh₃)₃与L1络合并通过与tBuOK发生去质子化反应，能以73% 产率合成含相同配体的钳形钌配合物[Ru]-1（图2b）。[Ru]-1在 DMSO 中生成[Ru]-2（PPh₃被取代），[Ru]-2与 Me₃SiOK 反应得到去芳构化[Ru]-3物种（¹H NMR 及高分辨质谱证实）。[Ru]-3不与 Ph₂CO 反应，却与 HBpin 反应生成钌氢化物[Ru]-4，在三苯基磷存在下浓缩后得[Ru]-5金属氢单晶。 DFT 计算表明，[Mg]-1优先与 Ph₂CO 反应（比活化 HBpin 放热多 15.0 kcal/mol），而[Ru]-3优先活化 HBpin（比与 Ph₂CO 反应自由能低 6.9 kcal/mol）（图2c）；为探究选择性的起源，我们对比了 M-H 键与 M-O 键的异裂能：Int1（Mg-H）中负氢解离能为 28.7 kcal/mol，Int3（Ru-H）中为 38.6 kcal/mol，这与 Mg-H 的 “硬 - 软” 弱相互作用及 Ru-H 的 “软 - 软” 强相互作用特征一致；类似地，Int2（Mg-O）中 M-O 键异裂能为 36.6 kcal/mol，Int4（Ru-O）中为 29.0 kcal/mol，反映出 Mg-O 键的 “硬 - 硬” 较强相互作用及 Ru-O 键的 “软 - 硬”较弱作用。上述结果验证了我们最初的设计思路，即不同金属所形成 M-H 键与 M-O 键的特性决定了主族金属与过渡金属配合物在金属配体协同活化反应性上的差异。

图3.催化反应条件优化及动力学研究

明确[Mg]-1当量反应活性后，作者又探究了其催化性能：室温下，0.5 mol%催化剂载量、1.5 当量 HBpin 为氢源，THF 中 与Ph₂CO 反应 2 小时，经醇解得二苯甲醇，产率达 99% （图3a）。缩短反应时间或减少 HBpin 用量，产率略微下降；用 Et₂O、DME 等醚类溶剂仍达 99% 产率，甲苯作溶剂产率降至 47%，HBcat 替代 HBpin 几乎无产物。催化剂负载量降至 0.011 mol% 时，48 小时内 TON 达 7900，催化效率优异。动力学研究显示，催化硼氢化反应对[Mg]-1和 HBpin 浓度为一级反应，对 Ph₂CO 为零级反应，二级速率常数为 1.6 M⁻¹・s⁻¹，表明反应的决速步为 HBpin 向[Mg]-2中加成活化的酮进行负氢转移，[Mg]-2为该反应的restingstate（图 3b）。

图4.DFT计算机理研究

为阐明催化机理，计算了[Mg]-1催化 Ph₂CO 硼氢化反应的反应能垒（图 4a）：催化始于[Mg]-1在 THF 中生成酮加合物Mg-2 (2THF)，经过渡态TS₁（活化自由能 11.9 kcal/mol）断裂 C-C 键得Int6，吸热 9.0 kcal/mol。随后，HBpin 与结合酮的氧原子配位，形成 H-B 键活化中间体Int7，通过六元环过渡态TS₂（活化自由能 21.8 kcal/mol）向双核Mg协同活化的底物酮进行负氢转移，产物解离生成Int2，再结合一分子游离的底物酮再生Mg-2 (2THF)，完成催化循环。对比单核镁路径（镁醇盐介导）：Mg-2 (2THF)解离为Int9吸热 15.1 kcal/mol，负氢转移过程经TS₃（活化自由能 26.9 kcal/mol），比双核路径高 5.1 kcal/mol，故排除该反应机理。 Distortion-Interaction分析显示，TS₂比TS₃相互作用能低 11.0 kcal/mol，是双核路径能垒低的主因（图4b）；单核路径（TS₃）中羰基碳的亲电指数为 0.15，而在双核过渡态（TS₂）中，两个镁中心对酮的协同活化使亲电指数显著提升至 0.37。这种增强的亲电性利于 HBpin的进攻，导致了TS₂中产生更有利的相互作用能（图4c）。

图5.底物拓展

为评估双核镁催化剂[Mg]-1的底物兼容性，考察了醛、酮、亚胺底物：芳基、烷基醛（2a-2b），芳香族、脂肪族酮（2c-2e）产率优异，且优先活化极性 C=O 键，不影响 C=C/C≡C 键（2f-2h）。多官能团药物分子（2i-2k）、手性天然产物（2l-2n，d.r.>20:1）及 N - 烷基醛亚胺（2o-2s）均能有效转化。在酯类底物中，多种取代基（-NMe₂、卤素等，2u-2aa）及内酯（2ab）都能兼容；高温下，酰胺类底物能高效得到脱氧还原产物。对于腈类底物，芳基氰（2am-2as）能够高效转化，对位含醛 / 酮基的芳基氰可合成氨基醇产物（2at-2au），但烷基氰类底物无反应活性。非对称环氧化物（2av-2az）在高温条件优先生成仲醇产物。

图6.底物拓展

进一步探究[Mg]-1对惰性底物的催化活性：尽管过渡金属催化硝基化合物硼氢化已发展成熟，但主族金属催化仍难以进行。受Milstein课题组报道的钙催化剂 MLC 活化 N₂O 的实例启发，推测[Mg]-1可通过金属配体协同效应活化硝基化合物，实验结果表明该催化体系可以高效还原硝基苯及吸电子取代基衍生物（产率约 90%），给电子取代基使产率略降；过量 HBpin 下，含多官能团的硝基底物可同时被还原，烷基取代硝基化合物也能良好转化，产物成盐酸盐后易分离。氮杂芳烃硼氢化反应在药物中间体合成中有重要意义，主族金属催化喹啉硼氢化反应多为 1,2 - 选择性。而[Mg]-1在 120°C 下，喹啉硼氢化反应的 1,4:1,2 选择性达 8:1，且对含有取代基的喹啉均能高效催化，区域选择性最高可达11:1。

总结

清华大学刘强课题组发展了一种新型双核镁配合物，通过负二价阴离子型配体的去芳构化–恢复芳构化反应模式实现了金属配体协同活化极性不饱和键。在催化硼氢化反应中，该催化剂突破了过渡金属的传统反应选择性，优先活化羰基而非 H-B 键。机理研究表明，反应的决速步是 HBpin 向底物负氢转移过程，而底物通过与双核催化剂中两个镁中心的配位得以有效的亲电活化。该催化体系对多种极性不饱和底物具有优异的适用性及独特的反应选择性，包括具有挑战性的硝基化合物的还原以及喹啉衍生物的硼氢化得到1,4 - 区域选择性产物。本研究显著拓展了金属配体协同作用在催化氢硼化领域的应用范围，为开发下一代高活性、高选择性氢元素化反应催化剂提供了新思路。

文献详情：

Dinuclear Magnesium-Catalyzed Hydroboration: Unveiling Metal−Ligand Cooperative Activation of Polar Unsaturated Bonds . Hengxu Li, Mingjie Fan, Qiang Liu. J. Am. Chem. Soc.2025. DOI: 10.1021/jacs.5 c 13113.

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