预期差拉满，重磅ADC格局大变天

ADC蛋糕瓜分的竞争远未结束，第一三共的DS-8201疗效从当时的遥不可及，到如今众多国产ADC的拍马赶上，不同的热门靶点新一代ADC，仍有不少的预期差和潜力可挖。

不同靶点ADC的竞争格局，也在悄然改变。

Her2，Trop2都是现在ADC中炙手可热的靶点，其中确实做出了DS-8201这样的爆款药物。但值得提出的是，笔者认为有一个话题是值得讨论的，那就是这些主流靶点而言，还有哪些适应症是值得关注的，这些适应症的市场又如何。

这或许会是Trop2、Her2、Her3、B7H3等这些主要热门靶点的巨大预期差所在。

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Her2靶点

如图所示为一些癌种之中her2靶点表达阳性或者her2低表达的占比。

乳腺癌我们都知道，但是T-DM1获批乳腺癌确实在某种程度上大大局限了我们的思维，让我们找到了最合适的拓展适应症道路的同时把路走窄了，而没有去走其它的路。它仅仅用在了her2阳性表达的乳腺癌患者身上，但是her2能走出来的想象力远远不止这个。

后来DS-8201管线拓展过程中相关情况才略有改善。2022年8月，DS-8201获批用于治疗her2低表达型的乳腺癌（HER2低表达定义为免疫组化[IHC]分析评分为1+，或IHC评分为2+且原位杂交结果为阴性）。在三期临床中，治疗组和对照组的PFS分别为10.1个月和5.4个月，PFS达到了0.51，而OS分别为23.9个月和17.5个月，PFS达到了0.64。

2022年8月，DS-8201根据II期临床研究加速获批治疗her2突变的NSCLC。根据91例患者的II期临床试验，cORR达到了55%，mPFS达到了8.2个月，而mOS达到了17.8个月。这次对NSCLC的惊艳的疗效算是把her2这个靶点推上了新的高度，因为之前her2靶点的药物在肺癌领域表现不算很好。举个例子，在曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗的篮子试验中，NSCLC亚组方面，16名患者仅两名达到PR，ORR率仅为12.5%。

（图源：Targeted Therapy for Advanced Solid Tumors on the Basis of Molecular Profiles: Results From MyPathway, an Open-Label, Phase IIa Multiple Basket Study）

然后是胃癌，胃癌同样在单抗联用时代没有做出显著的疗效，这个可以参考三期临床JACOB，治疗组为曲妥珠＋帕妥珠＋化疗，安慰剂组为曲妥珠＋化疗，最后OS上，治疗组和对照组分别是17.5个月和14.2个月，HR值为0.84，p=0.057，没有看到统计学上的显著差异。但DS-8201在her2阳性的胃癌患者中表现出了强劲的疗效：II期临床中，DS-8201对比化疗组，ORR分别为51%和14%，差距十分显著；OS也做出了非常不错的差异化：mOS分别为12.5个月和8.4个月，HR达到了0.59。

DS-8201在结直肠癌中同样表现出了不错的疗效，在II期临床中，her2阳性患者的队列中45.3%的患者获得了ORR的效果。比之前曲妥珠联用帕妥珠的篮子试验中ORR的数据要稍好些。

除此之外，也有药企在探索HER2靶点的其它适应症，例如子宫内膜癌（EC）。结果也非常惊艳：17名可评估疗效的患者当中，10名患者达到了PR，ORR高达58.8%。

卵巢癌的话，比较值得一提的是康宁杰瑞的JSKN003（her2双表位ADC），在铂类耐药卵巢癌的治疗中，患者基线上，65.2%接受过≥3线系统治疗，并且her2表达上39.1%为阳性，这个基线应该是比较差的。但最后ORR达到了64.4%，mPFS达到了7.4个月，其目前已经获得了CDE的突破性疗法认定。。除此之外，恒瑞以及信达的her2 ADC也开了卵巢癌的三期临床。

her2 ADC的情况大致如此，很多在十几年前单抗时代没有完成的梦想：将her2靶点的药物拓展到更多的癌种之上，马上要在这个十年实现！

02

Trop2 ADC

trop2 ADC大家应该是从trodelvy开始了解的。它的比较典型的两个适应症是三阴性乳腺癌以及HR＋，HER2-乳腺癌。但大家可能还没看到，trodelvy还拓展适应症到了尿路上皮癌头上。2021年FDA加速批准了该适应症，然而不幸的是，该适应症的批准在2024年被撤回了，虽然和化疗相比在ORR上具有比较显著的差异性（23% VS 14%），但是在mPFS和mOS上都没有显著差异性。mPFS分别为4.2个月和3.6个月，HR达到了0.86，mOS分别为10.3个月和9个月，HR同样为0.86。

那么是trodelvy不想拓展NSCLC这一主流适应症吗？也不是，临床是做了，但结果不如人意。具体可以参考EVOKE-01三期临床：trodelvy连多西他赛都没做出显著结果，mOS的数据分别为11.1个月和9.8个月，HR为0.84；mPFS的数据分别为4.1个月和3.9个月，HR为0.92。

直到后来，dato-dxd和SKB264两款药物为这个肺癌适应症打开了空间。当然，最后dato-dxd的三期临床——TROPION-Lung01 的结果大家也都看到了，50%以上患者此前接受了一线治疗，36%患者此前接受了二线治疗，其实这个患者基线还算好。但之后，虽然在mPFS上做出了一些优势，HR达到了0.75（4.4个月VS 3.7个月），并且在非鳞状非小细胞肺癌当中明显疗效更好，mPFS的HR达到了0.63（但mPFS确实太短了，在非鳞癌亚组中才5.5个月）。但是dato-dxd确实在鳞状非小细胞肺癌中太拉胯了，mPFS的HR达到了1.41。最后的OS上，总的OS的HR为0.94，而非鳞状亚组的OS的HR为0.84，鳞状亚组OS的HR同样＞1。但就是这样的数据，还是在今年6月份被FDA加速批准了，主要用于EGFR突变患者的后线治疗。

但问题来了，如果是国内，这方面的后线治疗为啥不选SKB264?它的二期临床患者基线和dato-dxd相似：也是50%的患者一线治疗失败。但它的mPFS要长的多：在EGFR突变的患者当中，其mPFS达到了11.5个月，而dato-dxd在有基因突变亚组中的mPFS也仅仅为5.7个月。但是SKB264在EGFR野生型患者的表现中同样不容乐观，无论是鳞癌还是非鳞癌，mPFS都没有超过6个月，这也是事实。

除此之外，我们可以看到SKB264在适应症拓展上充足的信心：光是全球三期临床就开了十多个。但仔细去看，可以看到主要适应症还是在乳腺癌，肺癌，胃癌，子宫内膜癌和卵巢癌上，有很大程度上适应症和her2是重复的。除此之外其中有一个临床非常有挑战性：治疗鳞状非小细胞肺癌，鳞状NSCLC可以说是trop2 ADC的逆鳞，之前没有trop2 ADC成功过，包括SKB264自己在EGFR野生型的鳞癌数据上也不是很好：ORR为30%，mPFS为5.1个月。

NSCLC中，鳞癌占比达到了30%-40%，SKB264是否能在该三期临床上做出结果，是非常具有预期差的点。

（图源：医药笔记）

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其它靶点

其它靶点上的预期差同样值得关注。

首当其冲的是her3靶点，它的预期差在于first in class——her3-dxd上，众所周知，它的上市申请被撤回了，但是确实从早期临床的患者基线上来看，胜率不大：其临床I期试验中，入组的是没有EGFR突变且早前接受过多种疗法的患者（既往全身治疗的中位数为3次），这样的患者基线很差是事实。

最后疗效上，根据I期临床，mPFS为6.4个月，mOS为15.8个月，其实是展现出了不错的拖尾效应的。

当然，最后三期临床——HERTHENA-Lung02失败了：her3-dxd在PFS上做出了一些显著的差异性，但同样mPFS太短了，治疗组的mPFS才5.5个月，最后HR为0.77。最后OS也没做出统计学意义，但是HERTHENA-Lung02有它的头铁之处：这个适应症是专门针对三代TKI耐药的临床。入组的全是三代TKI耐药的患者，很难做出结果来是事实。

但是之后如果临床稍微开的松一些，做出结果来并不是不可能。这点映恩已经看到了不错的进展——FDA给到了映恩的her3 ADC——DB-1310快速通道资格，在三代EGFR耐药的NSCLC适应症上，这也是现在非常值得赌的预期差所在：映恩生物这条管线到底能不能给估值，在此一搏！除此之外，该药物也在探索与奥希替尼联用的I/II期临床。

笔者认为，或许可以不用这么早谈放弃HER3这个靶点。

除了这个靶点之外，还有比较主流的靶点是B7-H3和nectin-4，B7-H3这个靶点目前确定性比较强的就是SCLC了，但除了SCLC，它还可以在其它靶点上发光发热，例如它在mCRPC上做出了不错的疗效，在三线以上治疗中，联用PD-1单抗ORR达到了42%。除此之外，从宜联的YL201临床Ib期试验来看，鼻咽癌的ORR也还不错，在40%以上，有推进临床的潜力。

nectin-4上，迈威生物的nectin-4 ADC让我们看到了这个靶点在尿路上皮癌之外的可能性：临床I期试验中，20例疗效可评估局部晚期或转移性TNBC患者的ORR为50%。

结语：现如今阶段，biotech的很多管线适应症能不能给估值其实就在一念之间，这种时候就需要我们去深入发掘同靶点其它管线的潜力，甚至是失败的教训，我们才能判断一条管线在一个适应症上能不能敲入估值，帮助我们更好去做决策。

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