带着哲学思维搞科研！新晋诺奖得主坂口志文找到了 免疫平衡开关

2025年诺贝尔生理学或医学奖公布，授予玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）, 弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），表彰“他们关于外周免疫耐受的发现”。

本文介绍新晋诺奖得主坂口志文的故事。

来源 | B809

调节性T细胞（Regulatory T cells，Treg）是一群具有负向免疫调节功能的T细胞亚群，早期亦称做suppressor T cells，是机体诱导外周耐受和维持自身免疫稳态的非常重要的组份，Treg的缺失或功能缺陷可导致自身免疫性疾病。二十世纪70年代，经典免疫刚建立起来的初期，对免疫细胞的认识较少，主要停留在对特异性免疫应答的认识阶段，而Treg的发现是一段曲折的历史。本期专题为大家介绍Treg的发现者，在免疫学中窥探哲学的Shimon Sakaguchi/坂口志文教授。

Control of immune responses by FoxP3+Tregs.（Annu Rev Immunol. 2020）[1]

根据Shimon Sakaguchi教授自传的信息，他出生于1951年的日本，父亲是京都学派哲学家，母亲是一位乡村医生。童年时期的Shimon Sakaguchi并没有打算成为一名医学研究者，与自然科学相比，他更偏爱富有人文气息的学科。在京都大学就读期间，一次偶然的机会听到一场关于免疫学的讲座。免疫学中“识别自己，排除非己”、“免疫调节与稳态”，这些理论让他非常神往。他在免疫学里仿佛看到了哲学的身影，他渴望感受那些免疫与哲学之间相关的东西。以这场讲座为契机，Shimon Sakaguchi拾取了兴趣的萌芽，开启了贯穿一生的研究之旅。

Shimon Sakaguchi （右一）From sakaguchi's autobiography（www.brh.co.jp）

1977年，在京都大学攻读基础医学的Shimon Sakaguchi，被一篇文章所吸引。爱知县肿瘤研究所的Yasuaki Nishizuka教授，在正常小鼠出生后2-4天进行胸腺切除，观察到了性腺发育受损这一现象[2]。起初，他们怀疑胸腺调控着性腺的发育。后续的实验证明，这种现象其实与自身免疫相关，因为胸腺的切除，除了性腺外还会导致多组织炎症损伤的发生。Shimon Sakaguchi从中觉得，可能存在有一种负向调控的胸腺细胞存在，介导着免疫的平衡。他立即放下了手头的工作，驱车前往爱知县肿瘤研究所，拜访了Yasuaki Nishizuka教授，两人相谈甚欢，同年，他从京都大学退学，成为了爱知县肿瘤研究所的一名无薪研究生。

1982年他在JEM上发表了自己的第一篇论文，他发现这种新生小鼠去胸腺所造成的炎症，是由一群Lyt-1+的T细胞所介导的，通过腹腔内输入胸腺细胞可以预防这种炎症的发生，但当时并无有效的方法，将这群细胞从Lyt-1+的细胞群中区分出来 [3]。

当时，关于负向免疫调控功能的T细胞，是一个非常小众的研究方向，东京大学的Tomio Tada教授认为一些特殊的抗原可以诱导T细胞变成 suppressor T cell，表达I-J表型，发挥免疫抑制功能[4]。这是当时学界主流的观念，但是Shimon Sakaguchi却不认可这种解释。他认为，机体天生具有负向调控免疫的细胞存在，维持着免疫的稳态与平衡。他决定用自己的假设，去探索科学的边界。在结束了硕士学业2年之后，他回到京都大学攻读博士，继续着抑制性T细胞的研究。

Shimon Sakaguchi将小鼠胸腺来源的CD4+ T细胞分成多份，移植到胸腺细胞缺陷的小鼠体内，部分小鼠出现了明显的自身免疫性炎症，而部分没有。但当他把整个胸腺来源的CD4+ T细胞，全部移入胸腺缺陷小鼠体内，这群小鼠均不发生自身免疫性炎症。因此，他得出结论，具有负向调控免疫的细胞，在CD4+ T细胞内，这一结果，发表在1985年的JEM上[5]。

但是，这个巨大的发现在当时并没有激起学界的浪花。80年代中期，科研人员更加细致地分析了细胞表面分子，发现并不存在所谓的I-J表型，但对抑制性免疫细胞的研究一直没有进展。他与妻子Noriko Sakaguchi/坂口纪子在1987前往美国，继续探索关于抑制性免疫细胞的研究。

Shimon Sakaguchi and Noriko SakaguchiFrom Sakaguchi's autobiography（www.brh.co.jp）

在美国的这几年，他不断向人展示，具有免疫抑制功能的T细胞和各种免疫性疾病之间的关系，发表了数篇论文。然而，外界的大环境似乎不太能接受抑制功能的免疫细胞存在，这种质疑的氛围始终围绕着Shimon Sakaguchi的研究。直到美国免疫学界的Ethan M. Shevach教授，在阅读Shimon Sakaguchi的论文之后，评价说“或许真的有那么一种细胞存在”。Ethan教授的言论，不但激励了正在研究中的Shimon Sakaguchi，同时也让周围不愿意相信抑制性T细胞存在的人开始改变。

随着研究的推进，大牛的支持，研究环境氛围的好转，Shimon Sakaguchi教授觉得自己的研究对象越来越清晰。CD4+细胞里面有着一群具有免疫抑制功能的细胞，其缺失会造成过度的免疫反应。但是他想要更直观地看到这群细胞，他想找一个关键分子识别并标记这群细胞，向学界证明它们存在。1992年，他从美国回到日本，开始组建自己的实验室。最终，经过多年努力，尝试了数百种单克隆抗体后，他在1995年找到了这种T细胞亚群表面的关键分子CD25/IL-2R[6]，揭开了这群细胞的神秘面纱。2000年，Shimon Sakaguchi教授受Cell约稿，详细介绍这种细胞。为了和之前的“suppressor T cell”区分，他将这群细胞命名为regulatory T cells——Treg细胞[7]。

2003年同一年中，三位科学家，Shimon Sakaguchi、Fred Ramsdell和Alexander Rudensky，几乎同时发现，FOXP3分子是Treg的关键转录因子，调控Treg细胞大部分的生物学功能[8]，补全了Treg细胞最后一块关键的拼图。时至今日，CD4+ CD25+ FOXP3+ 依旧是经典的胸腺来源Treg细胞标志性的表面marker。从第一次提出假设，到最终验证猜测，花费了将近20年。Shimon Sakaguchi先生曾笑谈称，他20岁那年种下的种子，在40岁的时候才开出了花。

Shimon Sakaguchi教授因为Treg的发现与命名，斩获无数荣誉。他在2009年被授予紫罗兰勋章，2012年成为美国科学院外籍院士。在1995至2011年间，他任职京都大学，担任京都大学再生医学研究所所长。2011年后，他受邀加入大阪大学，成为大阪大学免疫研究所特聘教授。同时他也囊获了生物医学领域各类奖项，如盖尔德纳奖、罗伯特·科赫奖等。值得一提的是，2017年他获得克拉福德奖。由于克拉福德奖和诺奖的评委是同一批人，常被视作诺贝尔奖补充奖。2017年，当Shimon Sakaguchi获得克拉福德奖，他所任职的大阪大学表示遗憾，因为克拉福德奖的获得意味着发现Treg细胞这项成果，再获诺贝尔奖的机会不大。

尽管奖项上或许稍有遗憾，但Shimon Sakaguchi教授对Treg的发现，开启了免疫学研究的一个关键领域。从2000年他为Treg细胞命名为起点，在Pubmed上检索“Treg”这个关键词，已有相关研究18095篇，数量还在逐年增多。Treg的相关研究成果，已逐渐从基础走向临床，在肿瘤免疫、移植免疫等多个方面具有应用的潜力。

近年来，Shimon Sakaguchi教授实验室还发现SATB1（special AT-rich sequence binding-1）蛋白是胸腺细胞特异性的全局调控因子（cell-type specific global gene regulator），通过自身的环状结构域调控目的基因表达。它的缺失或功能障碍会造成Treg前体细胞特异性增强子Treg-SEs (Treg cell-specific super-enhancers）活化受损和表达下调，影响Treg的产生，造成严重的自身免疫性疾病[9]。该结果发表在2017年的Nature Immunology，可能为自身免疫病的治疗找到新的切入点。

Shimon Sakaguchi教授以哲学的思考为起点，逆着人潮前行，最终在免疫学里找到了毕生的答案。他在一些采访和传记中，告诫年轻的研究员，与实验本身相比，更需要发现和拾取有趣的“萌芽”，并不断“煎煮”它。在已经完成的研究中，运用一些最新的技术，依旧可以挖掘出值得探讨的科学问题。

参考文献

[1] Sakaguchi S, Mikami N, Wing JB, et al. Regulatory T Cells and Human Disease. Annu Rev Immunol. 2020;38:541-66

[2] Nishizuka Y, Sakakura T. Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice. Science. 1969;166(3906):753-5

[3] Sakaguchi S, Takahashi T, Nishizuka Y. Study on cellular events in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice. I. Requirement of Lyt-1 effector cells for oocytes damage after adoptive transfer. J Exp Med. 1982;156(6):1565-76

[4] Okumura K, Takemori T, Tokuhisa T, et al. Specific enrichment of the suppressor T cell bearing I-J determinants: parallel functional and serological characterizations. J Exp Med. 1977;146(5):1234-45

[5] Sakaguchi S, Fukuma K, Kuribayashi K, et al. Organ-specific autoimmune diseases induced in mice by elimination of T cell subset. I. Evidence for the active participation of T cells in natural self-tolerance; deficit of a T cell subset as a possible cause of autoimmune disease.J Exp Med.1985;161(1):72-87

[6] Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol. 1995;155(3):1151-64

[7] Sakaguchi S. Regulatory T cells: key controllers of immunologic self-tolerance. Cell. 2000;101(5):455-8

[8] Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003;299(5609):1057-61

[9] Kitagawa Y, Ohkura N, Kidani Y, et al. Guidance of regulatory T cell development by Satb1-dependent super-enhancer establishment. Nat Immunol. 2017;18(2):173-83

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