IF=53！南京医科大学周文斌等团队合作取得新进展

恩美曲妥珠单抗（T-DM1）已获批用于治疗HER2阳性乳腺癌。然而，对于既往接受吡咯替尼和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗失败的患者，T-DM1的疗效尚不明确。此外，目前尚无预测T-DM1疗效的生物标志物报道。

2025年9月29日，南京医科大学周文斌、丁强、李薇共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Tumor microenvironment delineates differential responders to trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients previously treated with pyrotinib: an exploratory biomarker analysis of a phase II study (NJMU-BC02)”的研究论文。在这项多中心II期临床试验（NCT06125834）中，36名HER2阳性转移性乳腺癌患者入组，接受以21天为周期的T-DM1治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和毒性反应。主要终点结果显示，ORR达到47.2%（17/36，95% CI 30.4–64.5）。治疗表现出可控的毒性特征。DCR为66.7%（24/36，95% CI 49.0–81.4），CBR为50.0%（18/36，95% CI 32.9–67.1）。中位PFS为6.6个月（95% CI 5.2-NA）。单细胞RNA测序分析揭示，癌细胞的低细胞周期活性、活化的巨噬细胞和CD8+T细胞与T-DM1的良好疗效相关，这一发现在一个新辅助治疗队列中得到了验证。该研究结果表明，在既往接受吡咯替尼和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗失败的转移性HER2阳性乳腺癌患者中，T-DM1疗效显著且安全性可控。该研究的初步发现提示了潜在的生物标志物，可能有助于预测T-DM1疗效，并为解决T-DM1耐药问题的新治疗靶点提供了假设方向。

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%-20%，其特征为恶性程度高、预后差，直至HER2靶向治疗的出现才改变这一局面。HER2靶向治疗显著改善了这类患者的生存。随着医学研究的不断进展，抗HER2治疗药物持续推陈出新，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体偶联药物（ADC）。对于HER2阳性转移性乳腺癌患者，使用针对HER2且具有互补作用机制的两种抗HER2药物组合，能比单一药物更全面地阻断HER2信号通路。在一线治疗中，基于CLEOPATRA研究结果，两种抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）联合多西他赛的方案已成为转移性HER2阳性乳腺癌的标准治疗。吡咯替尼是一种小分子、不可逆的泛HER受体TKI，靶向EGFR、HER2和HER4。吡咯替尼联合卡培他滨已在中国获批用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗。此外，PHILA研究显示，在未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛相比，吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛能显著改善无进展生存期（PFS），尽管≥3级腹泻的发生率达46%。吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛已在中国获批作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗。

在二线治疗中，基于曲妥珠单抗的治疗后使用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是国际治疗指南推荐的首选方案。DESTINY-Breast03研究显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）疗效优于T-DM1，且T-DXd已成为国际二线治疗的首选。T-DXd尚未进入中国医保，价格昂贵。T-DM1在临床实践中仍被广泛接受作为晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗。即使在广泛使用的吡咯替尼和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗失败后，T-DM1的疗效仍不十分明确，尽管T-DXd可能是最佳选择。

耐药性限制了T-DM1在乳腺癌治疗中的应用。ADC的耐药机制可归纳为四类：抗体介导的耐药、药物转运受损、溶酶体功能破坏以及载荷相关耐药。既往研究表明，HER2、HER3或PIK3CA的mRNA表达与T-DM1的疗效无关。据作者所知，目前尚无单一的精准分子标志物能够完全预测T-DM1的疗效。

在当前的临床实践中，亟需明确T-DM1在吡咯替尼及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗耐药患者中的疗效和安全性，并探索能够预测疗效的分子标志物，以指导临床实践，最大化T-DM1的疗效并保障患者的生活质量。NJMU-BC02研究（NCT06125834）是一项II期研究，评估了T-DM1在既往接受过吡咯替尼和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究采用单细胞RNA测序技术来识别预测T-DM1疗效的标志物。

图1 NJMU-BC02研究流程图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02409-2