Cell Rep丨邓音乐团队和顾兵团队合作发现宋内志贺菌可通过双组份系统EvgS/EvgA响应人体胆酸盐信号

胆汁是肠道重要代谢因子之一，对人体消化和营养吸收至关重要，而且 还具有天然 抗菌 作用【1, 2】。在与人类共同进化过程中， 一些 肠道病原菌 已 进化出抵抗胆汁的生存策略。 环磷酸腺苷（ c yclic adenosine monophosphate ， cAMP ）和环二鸟苷酸（ cyclic diguanosine monophosphate ， c-di-GMP ）是细菌胞内广泛存在的第二信使，参与调控细菌的致病表型（如生物被膜与胞外多糖）和毒力，以及响应环境变化从而提高细菌的适应性【3, 4】。 近年来， 宋内志贺菌（ Shigella sonnei ）逐渐成为国内以及世界范围内的腹泻主要感染菌种【5】。 已有研究表明， 福氏 志贺菌可以响应胆酸盐（胆汁的主要成分之一）信号，促进自身生物被膜形成， 从而 增强对胆酸盐的耐受【6】，但是 宋内志贺菌 是否 响应胆酸盐信号 ， 促进生物被膜形成 并 增强 定植 能力 尚不明确 。

近日，中山大学 药学院（深圳）邓音乐团队 和广东省人民医院顾兵团队 在Cell reports发表题为Multilevel regulation of c-di-GMP biosynthesis by cAMP signaling increasesShigellasonneifitness and pathogenicity in response to bile salts的研究论文。研究团队发现宋内志贺菌可以通过双组份系统EvgS/EvgA响应人体胆酸盐信号，级联调控胞内第二信使的水平来增强生物被膜形成和肠道定植能力。

为研究胆汁酸盐是否影响宋内志贺氏菌的肠道定植能力， 研究人员 设计了小鼠 定植 感染实验 。 通过粪便 CFU （ Colony-Forming Units ） 定量以及 菌群多样性分析 发现，胆酸盐有利于宋内志贺菌在小鼠 肠道 内的存活，但是 宋内志贺菌响应胆汁酸盐实现丰度提升的具体机制仍有待阐明。

进一步研究发现，宋内志贺菌的双组份系统 EvgS / EvgA 可以 特异性的 感 知 初级胆酸盐信号 ， 调控胞内信号 cAMP 的 合成 。 cAMP 信号结合并激活 受体 CRP ， 促进 c-di- GMP 合成酶 YdeH 的表达，提高胞内 c-di-GMP 的含量，从而增强宋内志贺菌的生物被膜形成和胞外多糖产量（图1）。同时，研究人员 再次 通过小鼠实验，确定 EvgS / EvgA 、 cAMP 信号系统以及 ydeH 对宋内志贺菌在响应胆酸盐信号促进定植感染的重要作用 。

有意思的是， 研究人员发现 CRP 不仅调控 y de H 的 转录 表达，还可以与 Y de H 蛋白 互作，进一步 促进 该 调控作用。本研究 表明宋内志贺菌响应胆酸盐信号后，通过多个层面调控胞内 c-di-GMP 信号 水平 ，对宿主环境变化的适应以及定植感染作出应答。 总的来说， 本项目解析 了 宋内志贺菌响应人体肠道胆酸盐信号调控自身生物学功能从而促进感染的机制，为宋内志贺菌的防治提供新的 见解。

图 1 . 宋内志贺菌响应胆酸盐信号调控胞内第二信使的调控机制示意图

中山大学药学院（深圳）的邓音乐教授和广东省人民医院的顾兵教授为本文的通讯作者，中山大学博士毕业生、广东省人民医院博士后王明芳为第一作者。

全文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01077-0

制版人：十一

参考文献

[ 1 ] Bustos, A.Y., G. Font de Valdez, S. Fadda, and M.P. Taranto, New insights into bacterial bile resistance mechanisms: the role of bile salt hydrolase and its impact on human health .Food Res Int, 2018 . 112: 250-262.

[ 2 ] Sistrunk, J.R., K.P. Nickerson, R.B. Chanin , D.A. Rasko , and C.S. Faherty , Survival of the Fittest: How Bacterial Pathogens Utilize Bile to Enhance Infection .Clin Microbiol Rev, 2016 . 29(4): 819-836

[ 3 ] Kalia, D., G. Merey , S. Nakayama, Y. Zheng, J. Zhou, Y. Luo, M. Guo, B.T. Roembke , and H.O. Sintim , Nucleotide, c-di-GMP, c-di-AMP, cGMP, cAMP, (p) ppGpp signaling in bacteria and implications in pathogenesis .Chem Soc Rev, 2013 . 42(1): 305-341

[4] Valentini , M. and A. Filloux , Multiple Roles of c-di-GMP Signaling in Bacterial Pathogenesis . Annu Rev Microbiol , 2019 . 73: 387-406.

[5] Torraca , V., K. Holt, and S. Mostowy ,Shigellasonnei. Trends Microbiol, 2020 . 28(8): 696-697

[6] Nickerson, K.P., R.B. Chanin , J.R. Sistrunk, D.A. Rasko , P.J. Fink, E.M. Barry, J.P. Nataro , and C.S. Faherty , Analysis of Shigella flexneri resistance, biofilm formation, and transcriptional profile in response to bile salts .InfectImmun, 2017 . 85(6): e01067-01016

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