Science丨空气污染驱动神经退行性疾病的机制

撰文|易

路易体痴呆（LBD）是仅次于阿尔茨海默病的第二常见痴呆类型，其核心病理特征是由错误折叠的α-突触核蛋白（αSyn）形成的路易体在大脑中聚集。尽管有新兴证据表明，城市空气污染与痴呆症总体风险增加相关，但细颗粒物（PM2.5）这种公认的风险因子在特异性引发LBD而非其他神经退行性疾病（如不伴痴呆的帕金森病）中的具体作用机制，此前完全未知。有假说认为，PM2.5等环境神经毒素可能作为初始触发器，引起αSyn的错误折叠并以其“朊病毒样”方式在大脑中传播，但缺乏大规模流行病学证据和直接的实验机制验证。

近日，美国约翰斯·霍普金斯大学医学院Xiaobo Mao和Ted M. Dawson，哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院Xiao Wu，利伯大脑发展研究所Shizhong Han，联合在Science期刊上发表题为

Lewy body dementia promotion by air pollutants

来自大规模人类流行病学、分子、细胞、动物和患者研究的汇聚性多模态证据证明了PM2.5与LBD之间存在强有力的联系。首先，对超过5600万美国医疗保险受益者的分析显示，慢性PM2.5暴露与α-突触核蛋白病的首次住院风险显著相关。一个关键发现是，PM2.5暴露与住院风险之间的关联在LBD（PDD和DLB）患者中比在不伴痴呆的PD患者中更强，暗示LBD存在优先易感性或致病机制。其次，本研究证明了αSyn在PM2.5相关神经系统疾病中的重要作用。在野生型（WT）小鼠中，慢性PM2.5暴露诱导了脑萎缩、认知缺陷以及大脑和外周器官（肠道、肺部）广泛的αSyn病理，并伴有伴随的tau病理。αSyn的基因敲除则显著保护了小鼠免受这些PM2.5诱导的有害影响，明确确立了αSyn是这种环境神经毒性的重要介质。第三，作者发现来自全球不同来源（美国、中国和欧洲）的PM2.5诱导了αSyn预制纤维（PFFs）的构象变化，产生了一种独特的αSyn毒株（PM-PFF）。PM-PFF在多次传代中保持稳定，并且与PFF相比，表现出类似LBD的致病特征，包括加速聚集、降解抗性、增强的传播能力和增加的神经毒性，模拟了在LBD中发现的αSyn毒株。当接种到人源化αSyn小鼠脑中时，这种PM-PFF毒株优先诱导认知障碍，与PFF诱导的主要运动缺陷形成对比。

脑转录组分析一致地显示，在人源化αSyn小鼠中，慢性PM2.5暴露和PM-PFF接种均引发了与LBD（PDD和DLB）患者相似的基因表达特征，而与不伴痴呆的PD患者不同，这强调了存在一条LBD特异性的致病轴。

总而言之，本研究提供了将PM2.5暴露与LBD联系起来的证据。PM2.5的神经毒性作用似乎由αSyn介导，暴露会产生一种致病性毒株（PM-PFF），该毒株与人类LBD中的αSyn毒株具有关键共性。在小鼠中，该毒株诱导了类似于LBD患者的认知缺陷和转录组变化，与不伴痴呆的PD患者不同。这些发现确定了一种贡献于LBD发病机制的环境机制，并强调了αSyn的作用。PM2.5诱导的毒株代表了一个潜在的治疗干预靶点。因此，这些结果强调了对空气污染在神经退行性疾病中作用及其对公共卫生策略影响进行进一步研究的重要性。

https://doi.org/10.1126/science.adu4132

制版人： 十一

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