PNAS | 金浩杰研究组揭示胆管癌靶向治疗新策略：靶向VCP，“诱导+清除”衰老细胞双管齐下

胆管癌（Cholangiocarcinoma,CCA）是一种起源于胆管上皮的高度恶性消化道肿瘤，全球发病率逐年上升，患者五年生存率不足20%，临床治疗手段有限，亟需新的治疗策略。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院，上海市肿瘤研究所肿瘤系统医学全国重点实验室金浩杰研究组，在PNAS杂志在线发表题为

CRISPR screens identify the ATPase VCP as a druggable therapeutic vulnerability in cholangiocarcinoma

该研究通过全基因组CRISPR-Cas9筛选技术，发现ATP酶VCP（Valosin-Containing Protein）是胆管癌的关键依赖性基因，其抑制剂CB-5339可诱导癌细胞衰老；进一步联合使用衰老细胞清除剂（Senolytics），可显著增强肿瘤抑制效果，为胆管癌提供了一种全新的“组合拳”式治疗策略。

研究团队首先在多个胆管癌细胞系和患者来源类器官（PDO）中进行了CRISPR-Cas9高通量功能基因筛选和化合物文库筛选，发现VCP是一个具有高度“成药性”的靶点。临床数据分析显示，VCP在胆管癌组织中高表达，且与患者不良预后密切相关。

进一步机制研究表明，VCP抑制剂CB-5339处理后可诱导癌细胞发生衰老（Senescence），衰老细胞虽然停止增殖，但仍可存活并通过分泌一系列因子促进肿瘤耐药和复发。为解决这一问题，研究者尝试联合使用两种作用机制不同的衰老细胞清除剂——ABT-263（靶向内源性凋亡通路）和Conatumumab（激活外源性凋亡通路DR5），成功在体外和体内模型中高效清除由CB-5339诱导的衰老胆管癌细胞，显著抑制肿瘤生长。

该研究不仅揭示了VCP在胆管癌中的关键作用，更创新性地提出“诱导衰老+清除衰老细胞”的组合拳治疗策略，克服了传统促衰老疗法易导致耐药的局限，具有重要的临床转化潜力。

高通量全基因组功能基因筛选与基于胆管癌类器官的化合物文库筛选流程

上海市肿瘤研究所金浩杰研究员、荷兰癌症研究所高级科学家/上海交通大学顾问教授René Bernards院士、复旦大学附属中山医院高强教授和上海市肿瘤研究所覃文新研究员为本文共同通讯作者。杨伍博士、王思颖博士、纪姝伊副研究员和王健博士为本文共同第一作者。中山大学肿瘤防治中心王力勤研究员、上海交通大学药学院樊洲龙教授、仁济医院介入科史瑶平副主任医师和复旦大学附属华山医院检验科关明主任等为本研究提供了重要支持。

https://doi.org/10.1073/pnas.2519568122

制版人： 十一

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