为什么我们会讨厌某些味道？Palmiter团队揭示味觉丘脑CCK/OPRM1神经元介导厌恶行为与情绪整合的神经机制

丘脑腹侧后内侧核（VPMpc）也被称为味觉丘脑，接收来自臂旁核的输入并将味觉信息传递至味觉（或岛叶）皮层。以往的研究主要集中在VPMpc在传递味觉信号中的作用。

基于此，2025年9月26日，华盛顿大学霍华德·休斯医学研究所Richard D. Palmiter研究团队在Nature communications杂志发表了“Gustatory thalamic neurons mediate aversive behaviors”揭示了味觉丘脑神经元介导厌恶行为。

本文研究表明VPMpc还介导厌恶行为。通过对小鼠单个神经元进行在体钙信号记录，作者发现VPMpc中表达胆囊收缩素和μ-阿片受体的神经元对多种有害刺激和恐惧记忆产生反应。化学遗传学和光遗传学激活这些神经元会增强对厌恶刺激的反应，而抑制这些神经元则会减弱厌恶行为。本研究扩展了VPMpc的功能，表明其还参与将厌恶和威胁信号传递至岛叶皮层和外侧杏仁核。

图一 CCKVPMpc神经元和OPRM1VPMpc神经元直接接受来自CGRPPBN神经元的神经支配

先前研究发现，表达降钙素基因相关肽的臂旁核神经元（CGRPPBN）广泛投射至VPMpc，且光激活其末梢可产生显著效应。为识别其下游靶神经元，作者筛选了多种候选Cre小鼠品系，但未在VPMpc中检测到有效标记。随后结合脑图谱分析，选择CckCre和Oprm1Cre小鼠，发现两者在VPMpc中均能驱动基因表达。

进一步实验显示，Cck与Oprm1在VPMpc神经元中几乎完全共表达，约占该区域神经元的50%且这些神经元主要为谷氨酸能（与Slc17a6共标）。通过在CalcaCre小鼠PBN表达hM3Dq并激活CGRPPBN神经元后，约18%的Cck+/Oprm1+神经元表达Fos，而对照组几乎无表达，表明这些神经元可被CGRPPBN通路有效激活。

电生理结合光遗传学实验表明：在CalcaFLPo::CckCre或CalcaFLPo::Oprm1Cre小鼠中，光激活PBN末梢可在CCKVPMpc和OPRM1VPMpc神经元中诱发快速（潜伏期<3 ms）、AMPA/NMDA受体介导的兴奋性突触后电流且该反应可被河豚毒素阻断、4-AP部分恢复，提示为单突触、动作电位依赖的谷氨酸能输入。

综上，Cck和Oprm1在VPMpc中几乎共表达于同一群谷氨酸能神经元，且这些神经元直接接受来自CGRPPBN神经元的兴奋性突触支配。

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图二 VPMpc神经元参与恐惧学习记忆的回忆

作者分析了CCKVPMpc神经元在听觉恐惧条件反射过程中的活动，这是一种关联学习范式，其中一种声音（条件刺激）与足底电击（非条件刺激）配对。使用了之前表达GCaMP6m并植入GRIN透镜的同一批小鼠，在执行为期三天的恐惧条件反射实验时，检测了CCKVPMpc神经元的钙动态。

在第一天，当小鼠接受10次10秒声音刺激时，只有少数CCKVPMpc神经元被激活。在第二天，经过10次条件刺激与非条件刺激的配对后，许多CCKVPMpc神经元对足底电击产生了反应。在第三天，小鼠在一个新的环境中仅接受声音刺激；许多CCKVPMpc神经元在10秒声音期间产生了反应，并且这种活动在声音结束后持续了超过10秒的记录时间；该反应强度远大于第一天的反应。

与第一天的活动变化相比，第二天和第三天产生反应的神经元比例均显著增加。这些钙成像研究揭示，CCKVPMpc神经元在条件反射形成后会被条件刺激激活，反映了恐惧记忆的回忆，这一点与在CGRPPBN神经元中观察到的现象类似。

图三 失活CCK/OPRM1VPMpc神经元会减弱厌恶反应

为了评估CCK/OPRM1VPMpc神经元是否对厌恶行为反应是必需的，作者使用破伤风毒素（TetTox）沉默这些神经元。

结果显示，表达TetTox的小鼠触觉敏感性降低（von Frey测试中缩足阈值升高），对有害热刺激的痛觉反应也减弱。在恐惧条件反射实验中，TetTox小鼠对电击的僵直反应较弱，且次日对声音和原始环境的恐惧记忆表达显著受损。在增强型惊跳实验中，训练后对照小鼠对光刺激的惊跳反应增强（提示学习到CS-US关联），而TetTox小鼠无此增强，表明其难以形成或回忆条件性恐惧。

在条件位置偏好（CPA）测试中，TetTox小鼠在与厌恶性药物U50488配对后，未表现出对配对隔间的回避，而对照小鼠则明显回避。

综上，沉默CCK/OPRM1VPMpc神经元可降低感觉敏感性并损害对厌恶刺激的学习与情绪反应，提示该神经元群体在感觉-情绪整合中起关键作用。

图四 VPMpc到IC的投射编码负性情绪效价

关于CCKVPMpc神经元如何连接岛叶皮层（IC）和前外侧杏仁核（LA），存在两种可能：模型A（平行投射：不同神经元分别投向IC或LA）和模型B（侧支投射：单个神经元同时投向两个区域）。为区分二者，作者在CckCre小鼠中采用逆向示踪结合INTRSECT病毒策略：将逆向表达Flp的病毒注入IC，将Cre/Flp双依赖的报告病毒注入VPMpc。

结果显示，被IC逆向标记的VPMpc神经元也投射至LA，支持模型B：CCKVPMpc神经元通过侧支同时支配IC和LA。此外，还观察到其对杏仁纹状体过渡区和中央杏仁核的投射。

为探究不同输出通路的功能，作者在VPMpc双侧注射ChR2:YFP或YFP对照病毒并在IC或LA上方植入光纤。光激活VPMpc→IC或VPMpc→LA通路均可引发持续5天的异常性疼痛，重复刺激则导致长达30天的痛觉敏化，表明两条通路均参与触觉敏感性调控。

然而，在实时位置偏好测试中，仅光激活VPMpc→IC通路的小鼠表现出对光刺激侧的显著回避且刺激结束后仍持续回避，提示该通路具有厌恶性并可形成短期厌恶记忆；而激活VPMpc→LA通路则未引起偏好改变。

综上，CCKVPMpc神经元通过单神经元侧支同时投射至IC和LA，两条通路均能驱动异常性疼痛，但仅VPMpc→IC通路介导厌恶性情绪反应，提示其在感觉与情绪维度中的双重但分离的功能。

总结

VPMpc神经元不仅向IC投射，还直接支配LA、CeA和ASt。其对IC和LA均有功能连接，参与触觉与厌恶相关行为。该核团不仅是味觉中继站，更在感觉-情绪整合及多种厌恶反应中发挥关键作用。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63464-5

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