为什么痛过之后仍焦虑？中山大学黄潋滟与李勃兴团队揭示dBNST催产素信号减弱机制

你有没有想过，为什么在遭遇急性疼痛之后，有的人会长时间感到焦虑？虽然痛感本身可能在一段时间后消失，但焦虑情绪却可能持续影响我们的生活。这种现象并非偶然，而是大脑在痛觉与情感调节之间复杂交互的结果。背侧纹状核（dBNST），作为大脑情感调节的核心区域之一，在这一过程中扮演了至关重要的角色。中山大学黄潋滟团队和李勃兴团队最新的研究揭示了一个令人震惊的发现：催产素信号的削弱，或许正是这把钥匙，决定了从急性疼痛向持续焦虑的转变。本研究通过小鼠模型和细致的分子电生理学实验，揭示了这一机制的深层机制，并为未来的治疗提供了新的方向。相关工作Reduced oxytocin signaling in the dBNST drives the transition from acute pain to persistent anxiety发表在新一期的Current Biology杂志上。

图1 在雄性小鼠中，急性疼痛会诱发持续的焦虑样行为

首先，作者证明了急性痛觉刺激确实会产生持续的焦虑样行为，这个现象将急性感觉和长期情绪变化联系在了一起。图1A显示了实验流程,注射福尔马林诱导小鼠的急性炎症痛，注意到注射后24小时，小鼠的痛阈已经达到了和对照组相似的水平，但利用高架十字迷宫和旷场实验表征小鼠的焦虑行为，依然能看到和对照组相比，小鼠显著的焦虑。

图2 福尔马林处理后dBNST中催产素信号的减少

进一步的分子生物学分析（RNA-Seq）揭示：福尔马林注射后，多个与催产素相关的基因表达下调。这一发现为理解痛觉与情感之间的联系提供了新的视角。同时，作者利用OT1.0这一款催产素探针注射到dBNST脑区，发现催产素在dBNST中的信号明显下降，具体表现在当进入Open Arm时，对照组和福尔马林组催产素信号都有明显上升，但是福尔马林组明显低于对照组。

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图3 dBNST中催产素信号对焦虑样行为的双向调节

为了进一步展示了催产素受体在调节焦虑中的作用，通过分别使用催产素受体激动剂（TGOT）和拮抗剂atosiban，研究者发现，激活催产素受体显著减轻了福尔马林引发的焦虑症状，而拮抗剂则加重了焦虑表现。首先，这两种处理方式均没有影响小鼠的机械痛阈，但是，在旷场实验和高架十字迷宫范式中，则可以看到，痛觉诱导焦虑行为后，TGOT能显著减轻焦虑样行为，而atosiban对对照组加重焦虑，不影响福尔马林组的焦虑状态。

图4 SST神经元是dBNST脑区表达催产素受体最多的一类神经元

那么，是什么神经元在催产素降低焦虑样行为的过程中起到的重要作用呢？利用免疫荧光作者发现，在dBNST区域，催产素受体（Oxtr）在GABA能神经元中表达较高。Oxtr受体与GAD2（GABA能标记）的共定位表明大部分Oxtr受体位于GABA能神经元中，尤其是SST+神经元的表达最为显著。单细胞转录组学分析进一步表明，SST+神经元是dBNST中催产素受体表达最强的细胞群体。同时，利用免疫荧光作者也发现SST+神经元群体中超过58%的神经元都表达催产素受体。

图5 dBNSTSST神经元中Oxtr的敲低增加了对照组而非福尔马林处理小鼠的焦虑样行为

既然作者发现了催产素受体（Oxtr）在dBNST的SST神经元中有较高的表达，那么敲除这些神经元中的Oxtr是否能够改变动物的焦虑状态呢？为了解答这一问题，研究者通过使用Cre依赖性的shRNA，选择性地在dBNST中的SST+神经元中敲除Oxtr基因。实验结果表明，Oxtr基因敲除显著增加了对照组小鼠的焦虑样行为，尤其是在高架迷宫（EPM）和开放场（OF）测试中，表现为减少了进入开放臂的次数、时间以及在开放场中心的活动时间，并且与之前的结果类似，敲低Oxtr并没有继续增加福尔马林组的焦虑样行为，这暗示了福尔马林处理和下调Oxtr可能有一样的机制。此外，敲除Oxtr基因并未影响小鼠的疼痛感知，说明焦虑的增加并非由疼痛引发，而是由催产素信号的缺失引起的。这表明，Oxtr在dBNST的SST神经元中的表达对调节焦虑行为至关重要。

图6 dBNSTSST神经元活动对急性疼痛引起的焦虑样行为至关重要

既然催产素信号在dBNSTSST神经元中对焦虑行为有重要作用，那么这些神经元的活动是否对急性疼痛引发的焦虑至关重要？为了回答这个问题，研究者使用了化学遗传学（DREADD）技术，通过抑制或激活dBNSTSST神经元的活动来测试其对焦虑行为的影响。结果发现，抑制这些神经元的活动会显著削弱催产素受体激动剂TGOT的抗焦虑作用，表现在EPM和OF测试中，抑制组小鼠表现出较少的焦虑缓解效果。相反，激活dBNSTSST神经元的活动则能够有效减少急性疼痛引发的焦虑样行为，但是对于对照组效果不明显。这表明，dBNSTSST神经元的活动在催产素信号的抗焦虑效应中发挥了关键作用，尤其是在急性疼痛引发的焦虑反应中。

图7 突触传递和神经元兴奋性参与了福尔马林诱导的焦虑样行为

急性疼痛是否通过改变突触传递和神经兴奋性来引发焦虑样行为？为了探讨这一机制，研究者通过GO分析发现，福尔马林处理小鼠的dBNST中，许多与突触传递和神经兴奋性相关的基因发生了显著变化。特别是催产素相关的差异表达基因（Oxt-DEGs）与突触传递和神经兴奋性密切相关。进一步的电生理实验显示，福尔马林处理。的小鼠在dBNSTSST神经元的自发兴奋性突触电流（sEPSC）幅度上升，表明突触兴奋性增强；但在这些神经元的固有兴奋性方面，动作电位的放电率却有所下降，说明神经元的兴奋性被抑制。这些结果表明，催产素信号通过影响突触传递和神经兴奋性，调节急性疼痛引发的焦虑样行为。具体来说，突触传递的增强与神经元兴奋性的抑制共同作用，可能是急性疼痛引发焦虑的关键机制

总结

本研究揭示了急性疼痛通过改变dBNST中的催产素信号，导致从急性痛觉反应到持续焦虑的转变。催产素在这一过程中发挥了至关重要的作用，尤其是通过对SST+神经元的作用，帮助我们理解疼痛和情感障碍之间的深层联系。这些发现不仅为疼痛相关情感障碍的治疗提供了新的方向，也为如何通过神经调节来改善情绪障碍提供了新的思路。但是，本文也具有一定的局限性，例如仅仅使用了雄性小鼠作为研究对象，尚未得知这种现象是否具有性别特异性。

通过这项研究，我们对催产素在调节情绪和疼痛反应中的作用有了更深刻的理解，为未来开发基于催产素的治疗策略奠定了基础。将来，针对dBNST神经回路的靶向治疗可能成为缓解慢性焦虑和情感障碍的新型方法。

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