上海
急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种由多种基因突变驱动的恶性血液病，现有“7+3”等化疗方案疗效有限且毒副作用大，患者五年生存率仅30%–35%。抗体偶联药物（ADCs）通过特异性靶向实现对白血病细胞的精准杀伤，在AML治疗中展现潜力（Blood 2023）。FLT3是AML中关键的致癌基因，约70%–100%的AML细胞高表达该受体，相关抑制剂虽已进入临床，但疗效受限于耐药与复发。与此同时，具有自我更新能力的白血病干细胞（LSCs）常处于静息或慢循环状态，对化疗和小分子抑制剂不敏感，是导致AML复发的重要根源（Cancer Discovery 2021）。因此，靶向FLT3并有效清除耐药LSCs成为AML治疗的关键挑战。
近日，中山大学附属第七医院儿童血液肿瘤专科陈韵/陈纯教授团队在
Cell Reports Medicine在线发表题为FLT3L-based drug conjugate effectively targetschemoresistantleukemia stem cells in acute myeloid leukemia的研究论文。该研究提出并验证了FLT3L偶联药物的治疗策略，为克服AML耐药和复发提供了全新的思路与候选药物
研究团队通过将重组人FLT3配体-Fc与DM1以不可切割连接子偶联，成功制备了类似于ADC的FLT3靶向药物偶联物FL-Fc-DM1。与ADC不同的是，FL-Fc-DM1可促进AML细胞进入S/G2/M期，增强对DM1的敏感性，并显著抑制克隆形成。
FL-Fc-DM1在表达FLT3的AML细胞系中展现出亚纳摩尔水平的杀伤活性。值得注意的是，对阿糖胞苷预处理后处于衰老样停滞状态的AML细胞，FL-Fc-DM1依然能驱动其重新进入细胞周期并发生凋亡。在细胞系和PDX动物模型中，FL-Fc-DM1选择性清除白血病细胞，显著降低白血病干细胞的再移植功能，延缓疾病进展。人源化小鼠模型的毒性评估表明FL-Fc-DM1对人正常造血功能的影响有限。
综上所述，FLT3靶向偶联药物FL-Fc-DM1不仅能有效清除AML细胞，还能克服细胞周期停滞的衰老样耐药AML细胞及白血病干细胞，对复发或难治性AML具有显著杀伤效果。FL-Fc-DM1未来可作为单药应用或与标准化疗联合使用，为AML患者尤其是难治或复发病例提供新的治疗选择。
原文链接： https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00438-0
制版人：十一
参考文献
1. Roas, M., Vick, B., Kasper, MA., et al. (2023). Targeting FLT3 with a new-generation antibody-drug conjugate in combination with kinase inhibitors for treatment of AML.
Blood141 , 1023-1035 .
2. Duy, C., Li, M., Teater, M., et al. (2021). Chemotherapy Induces Senescence-Like Resilient Cells Capable of Initiating AML Recurrence.
Cancer Discovery. 11 , 1542-1561 .
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