EMBO J | 阚晨团队发现Gli1+腱鞘祖细胞新亚群及其异常骨-软骨分化机制

“生命不息，骨化不止”——这句骨科领域的经典名句，生动刻画了异位骨化（Heterotopic Ossification, HO）作为一种进行性、顽固性疾病的本质。HO是指在软组织中出现成熟板层状骨的异常形成过程，一般可分为创伤性和遗传性两种。创伤性HO好发于重大关节创伤，跟腱断裂以及脑或脊髓损伤后。遗传性HO常见于进行性骨纤维发育不良（FOP）等疾病，其根源常为骨形态发生蛋白I型受体的激活突变（Acvr1R206H/+）【1】。因其发病微环境复杂、病理机制隐匿，已成为运动系统疾病治疗中的突出难点。

近日，安徽医科大学阚晨教授、宁波大学第一附属医院范海涛主任和中国科学技术大学附属第一医院杨家赵主任共同通讯在The EMBO Journal 杂志在线发表题为GNAS/PKA signaling promotes aberrant osteochondral differentiation ofGli1+tendon sheath progenitors的研究论文。该研究发现Gli1+腱鞘细胞是跟腱干/祖细胞的一个新亚群，并系统阐释了GNAS/PKA信号轴可通过重塑Gli1+/Scx+肌腱祖细胞的分化命运，驱动其向成骨-软骨方向异常分化，进而推动HO形成的分子机制。抑制PKA信号，能够有效阻滞肌腱异常骨化。为充分验证上述结论及潜在治疗策略，研究团队在国内率先建立FOP模型小鼠（Acvr1R206H/+条件性激活突变），并在该模型上进一步巩固了PKA作为干预肌腱异常骨化有效靶点的重要地位。这一发现为临床防治异位骨化提供了新的理论依据和潜在的干预策略。

研究团队首先通过Gli1-CreERT2; Ai9谱系示踪系统，发现Gli1+腱鞘祖细胞在肌腱损伤后迅速扩增，并参于异位骨化形成。有趣的是，在损伤后7天（纤维增生期），这些细胞主要分化为肌腱谱系祖细胞，而在21天（软骨形成期）和63天（骨形成期）则分别分化为软骨细胞和骨细胞。

另外，通过单细胞转录组测序技术，研究团队进一步解析了Gli1+腱鞘祖细胞的发育轨迹：从肌腱干/祖细胞→骨-软骨祖细胞→成熟软骨细胞或骨细胞。这一发现不仅揭示了肌腱干/祖细胞的命运决定路径，也为干预异位骨化提供了关键时间窗口。

进一步研究发现：GNAS/PKA信号通路在骨软骨祖细胞中特异性激活。实验证实，抑制Gαs蛋白（使用NF449）或敲除PKA催化亚基Prkaca，均可显著降低SOX9+和RUNX2+骨软骨祖细胞的数量，并有效抑制异位骨化形成。值得注意的是，在遗传性异位骨化模型（FOP模型）中，靶向该信号轴同样表现出显著治疗效果。并且，团队在人类肌腱异位骨化样本中证实，GNAS和p-PKA底物的表达显著高于正常肌腱组织。体外实验进一步表明，使用NF449处理人肌腱干/祖细胞可有效抑制其成骨软骨分化能力，为临床转化提供了坚实依据。

图注：Gli1+/Scx+细胞表达成软骨-骨分化重要转录因子SOX9与RUNX2

该研究不仅揭示了GNAS/PKA信号轴在肌腱异位骨化中的核心作用，更重要的是提供了靶向该通路治疗异位骨化的新策略。由于PKA抑制剂在临床其他疾病中已有应用，该研究的发现具有较高的临床转化潜力，为遭受异位骨化困扰的患者带来了新的希望。

安徽医科大学陈丽君、彭超、柴澜漪、章仁杰为该论文共同第一作者，阚晨教授、范海涛主任和杨家赵主任为共同通讯作者。课题得到中国科学技术大学张智教授，安徽医科大学申才良教授、郑红教授，上海交大张晓玲教授和浙大陈晓教授的大力支持。

原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00553-7

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制版人：十一

参考文献

1 Shore, E. M. et al. A recurrent mutation in the BMP type I receptor ACVR1 causes inherited and sporadic fibrodysplasia ossificans progressiva (vol 38, pg 525, 2006).Nat Genet39, 276-276, doi:DOI 10.1038/ng0207-276b (2007).

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