赵明芳教授：四十载迷雾拨云见日，打破化疗困局，戈来雷塞重塑KRAS G12C突变NSCLC治疗格局

前言

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗不断迈向精准化的今天，Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（KRAS）突变作为最早被发现的人类肿瘤驱动基因变异之一，仍是NSCLC中颇具挑战的“硬骨头”。由于KRAS长期被视为“不可成药”靶点，在缺乏靶向治疗药物的背景下，化疗一度成为KRAS突变晚期NSCLC患者的经验性治疗选择。然而，化疗带来的并非长期生存的治疗希望，而是获益有限、不良反应显著、依从性差等多重现实问题。在此背景下，KRAS G12C抑制剂戈来雷塞凭借在IIb期研究中展现出的优异疗效、安全性和依从性优势强势“破局”，正在逐步重塑KRAS这一难治突变的治疗图谱。基于此，特邀中国医科大学附属第一医院赵明芳教授深入解析戈来雷塞在KRAS G12C突变NSCLC的临床价值及应用前景。

从化疗瓶颈到精准突围，戈来雷塞疗效数据展现多重优势

KRAS突变是NSCLC常见的致癌驱动基因变异之一，在亚裔NSCLC人群中的占比约为10%[1]。在KRAS突变NSCLC患者中，以KRAS G12C突变亚型最为常见，占比33.6%[2]。长期以来，受限于“不可成药”困境，KRAS G12C突变NSCLC患者缺乏有效的靶向治疗药物，临床治疗主要依赖以铂类为基础的化疗方案。在治疗策略上，NCCN和CSCO指南均推荐KRAS G12C突变晚期NSCLC患者参考晚期无驱动基因NSCLC，进行以化疗±免疫检查点抑制剂为主的治疗方案[3,4]。然而，无论在一线还是后线治疗中，患者获益均十分有限。真实世界研究显示，接受一线免疫、化疗或其他治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的中位无进展生存期（PFS）仅为5个月，中位总生存期（OS）仅为1年[5]。在二线治疗中，KRAS G12C突变晚期NSCLC患者接受化疗治疗的中位OS仅为5.8个月[6]。总体而言，以传统化疗为主的治疗方案难以为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者带来持续且明确的治疗获益，亟需更多有效的治疗方案以满足临床需求。

靶向KRAS G12C突变的高选择性抑制剂戈来雷塞的出现，为突破这一临床瓶颈带来了新的方向。在一项聚焦于中国人群的IIb期注册研究中[7]，戈来雷塞显示出49.6%的客观缓解率（ORR）和30.8%的深度缓解率（缓解深度＞50%），中位起效时间（TTR）仅为1.4个月，提示其具备快速起效并可实现深度缓解的能力，以便于及时控制病灶进展、缓解临床症状。值得关注的是，戈来雷塞的完全缓解（CR）率达6.0%，为患者带来临床治愈的可能。此外，在中位随访10.4个月时，患者的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（95% CI：7.2个月-NE），提示有望实现更为持久的缓解。值得关注的是，戈来雷塞在生存获益方面也展现出积极信号，进一步增强了其临床转化价值。研究数据显示，戈来雷塞的中位PFS达8.2个月（95% CI：5.5个月-13.1个月），中位OS达17.5个月（说明书中标注）[8]，且生存曲线后段呈现“拖尾效应”，提示部分患者或可获得远超中位值的长期生存，这种疗效延展趋势也是既往化疗方案难以实现的。

从缓解质量、起效时间到生存获益的延长，戈来雷塞为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者提供了一种缓解深、起效快、维持久的治疗选择，不仅打破了化疗时代的治疗瓶颈，也为患者带来了将短期疾病缓解转化为长期生存获益的治疗希望。

一日一次口服给药，实现安全性与依从性的双重提升

化疗令人“望而却步”的另一重要原因是治疗过程中的不良反应明显增加，进而导致患者长期管理的难度陡升。在临床实践中，传统含铂化疗方案常伴随骨髓抑制、恶心、呕吐、乏力、脱发等不良反应，常常导致治疗延迟、减量甚至中断，严重影响患者的治疗依从性和生活质量。尤其对于高龄或基础状态差的患者而言，化疗相关不良反应成为治疗难以推进的首要障碍。

而戈来雷塞在安全性上展现出显著优势，研究显示，其≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为38.7%，停药率仅5.0%，且无治疗相关死亡事件[7]。特别是在胃肠道反应方面，如腹泻、恶心、呕吐的发生率较低，大多为1-2级，均可通过支持治疗进行管理。另外，戈来雷塞每日一次（QD）口服给药为患者带来了更高的依从性和便利性。戈来雷塞采用枸橼酸共晶晶型，溶解度较游离型提升约8.65倍，可确保口服后迅速吸收并达到有效血药浓度，为每日一次给药打下良好的药代动力学基础[9]。此外，相较于化疗的输液治疗、频繁门诊监测或周期性住院，口服治疗不仅减轻了就医负担，也使治疗更易长期维持。这一系列安全性与依从性优势，为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者走向“高质量长生存”构建了坚实的桥梁。

小结

戈来雷塞以国产创新之力拨开了化疗困境的迷雾，为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者照亮了一条真正可及、可坚持的治疗道路。从疗效角度看，戈来雷塞为KRAS G12C突变晚期NSCLC带来了“快速起效、深度缓解、长期获益”的三重突破。从依从性和安全性角度出发，戈来雷塞每日一次口服给药，且安全性良好、毒副作用可控，显著改善了治疗依从性和生活质量。未来，随着真实世界数据的不断积累和联合治疗策略的深入推进，戈来雷塞有望持续展现更多治疗潜力，为患者带来更为切实的长期获益。

专家简介

赵明芳 教授

• 教授、主任医师、博士生导师

• 中国医科大学附属第一医院 肿瘤内科二病房 主任

• 中国医科大学附属第一医院 大东医院 副院长

• 辽宁省“兴辽英才计划”医学名家

• 国家药监局新药审评专家

• CSCO非小细胞肺癌专家委员会常委

• CSCO肿瘤生物标志物专家委员会第二届常委

• 中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

• 中国抗癌协会环境肿瘤学专业委员会第一届常委

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组专家

• 广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事

• 中国研究型医院学会分子诊断专业委员会肺癌学组副组长

• 中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委

• 中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委

• 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员

• 辽宁省医学会内科学分会第十一届委员会候任主任委员

• 辽宁省生命科学学会肿瘤精准诊疗与临床转化专业委员会主任委员

参考文献：

[1] Tan Aaron C, Tan Daniel S W, Targeted Therapies for Lung Cancer Patients With Oncogenic Driver Molecular Alterations.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 611-625.

[2] Shen Mo, Qi Rongbin, Ren Justin, et al. Characterization With KRAS Mutant Is a Critical Determinant in Immunotherapy and Other Multiple Therapies for Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Front Oncol, 2021, 11: 780655.

[3] 中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南2024版.

[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Non-Small Cell Lung Cancer, Version 8.2024.

[5] Spira Alexander I, Tu Huakang, Aggarwal Shivani, et al. A retrospective observational study of the natural history of advanced non-small-cell lung cancer in patients with KRAS p.G12C mutated or wild-type disease.[J] .Lung Cancer, 2021, 159: 1-9.

[6] Julian C, Pal N, Gershon A, et al. Overall survival in patients with advanced non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation with or without STK11 and/or KEAP1 mutations in a real-world setting. BMC Cancer. 2023;23(1):352.

[7] Shi Y, Fang J, Xing L, et al. Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med. 2025;31(3):894-900.

[8] 数据来源：戈来雷塞说明书.

[9] Li A, Li S, Wang P, et al. Design, Structure Optimization, and Preclinical Characterization of JAB-21822, a Covalent Inhibitor of KRASG12C. J Med Chem. 2025;68(3):2422-2436.

编辑：Coco

审校：Ari

排版：Jean

执行：Aurora

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。