Adv Sci丨非编码RNA驱动精神疾病机器分子机制

精神分裂症和双相障碍是常见的严重精神疾病。它们常常在青春期或成年早期发病，患者会出现幻觉、妄想、情绪失控、认知受损等症状。世界卫生组织估计，全球约有超过5亿人受到这些疾病的困扰。然而，这些疾病究竟为什么发生，至今仍是生命科学领域的一大难题。

近日，南方医科大学赵存友/伊峰/王忠局团队在Advanced Science发表了题为：Allele-Specific Regulation of PAXIP1-AS1 by SMC3/CEBPB at rs112651172 in Psychiatric Disorders Drives Synaptic and Behavioral Dysfunctions in Mice的文章，揭开了精神分裂症和双相障碍遗传机制的新一层面纱。他们发现，一个关键的“非编码遗传变异”能够通过调控大脑分子网络，引发突触功能异常，最终导致精神疾病样表现。这项工作不仅深化了人们对疾病病因的理解，也为未来的治疗开辟了新方向。

研究团队选择了同卵双胞胎作为突破口。双胞胎几乎拥有完全相同的基因，如果其中一人患病而另一人健康，就能帮助科学家排除大部分遗传噪音，精准找到与疾病相关的特殊调控机制。通过对这些双胞胎的基因组和转录组进行全面分析，团队锁定了一个名为 rs112651172 的遗传变异。

这个变异位点并不位于传统的蛋白质编码区，而是在一个“非编码区”。长期以来，人们习惯认为这些区域是“沉默”的DNA。但事实证明，它们可以通过调控RNA来间接影响大脑功能。研究发现，这个变异会影响一种叫做 PAXIP1-AS1 的长链非编码RNA。RNA可以理解为“基因指挥官”，虽然它本身不制造蛋白质，却能操控其他基因的开关。在rs112651172这个变异点，不同的蛋白质转录因子会表现出“偏爱”：SMC3更喜欢结合C等位基因，而CEBPB则倾向于G等位基因。结果就是，携带G等位基因的人群，大脑中PAXIP1-AS1的水平显著升高。

那么，PAXIP1-AS1升高会怎样？研究显示，它会解除对一个叫 CNTNAP3 的基因的抑制。CNTNAP3是一种与神经元连接和突触功能密切相关的分子。它过度活跃，就像拉响了神经环路的“警报器”，让大脑信号传递失衡。团队通过小鼠实验进一步验证了这一点。他们将PAXIP1-AS1的“风险等位基因”导入小鼠的前额叶皮层，结果这些小鼠表现出一系列异常行为：焦虑和抑郁样反应、记忆力下降、社交能力减弱、感觉运动协调受损……这些正是精神分裂症和双相障碍患者的典型特征。更令人振奋的是，当研究人员降低小鼠体内CNTNAP3水平时，部分异常症状得到了改善。这表明 PAXIP1-AS1–CNTNAP3通路 可能是疾病的关键驱动力。

值得注意的是，环境因素可能会放大这种遗传风险。比如，炎症反应和压力激素会让“风险转录因子”CEBPB进一步升高，而保护性的SMC3水平下降，从而推动PAXIP1-AS1失控。这提示精神疾病的发生，往往是“基因+环境”共同作用的结果。

这项研究明确了非编码遗传变异如何通过RNA分子，引发大脑突触和神经环路的级联反应，最终表现为精神疾病。这为未来的精准治疗提供了新的靶点。想象一下，如果我们能开发药物来抑制异常的PAXIP1-AS1，或者纠正CNTNAP3的功能，就有可能恢复神经元的正常交流，缓解患者的情绪和认知障碍。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202508259

制版人：十一

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