Blood:复旦大学揭示泛素化在衰老过程中血小板功能中的作用

衰老是血小板高反应性和血栓形成的关键危险因素，但所涉及的机制仍然知之甚少。

2025年9月25日，复旦大学XiaRong、张思、上海交通大学宋献民共同通讯在Blood（IF=23.1）在线发表题为“USP25-Mediated Talin-1 Stabilization in Platelets: A Novel Mechanism of Hyperreactivity and Thrombosis Risk During Aging”的研究论文，该研究报告了一种衰老过程中高反应性和血栓形成风险的新机制-USP25介导的血小板Talin-1稳定。

该研究发现老年小鼠和人类供体的血小板反应性升高。泛素（Ub）修饰蛋白的蛋白质组学分析和蛋白质印迹显示，老年血小板中的泛素化总体减少，与去泛素化酶（DUBs）表达增加有关。值得注意的是，USP25在老年人的血小板中显著上调。功能检测表明，USP25缺乏会损害血小板功能并延迟动脉血栓形成。整合泛素修饰的蛋白质组学和质谱的机制研究表明，USP25通过去泛素化稳定talin-1，维持其在包括肝脏和脾脏在内的各种组织中的水平，从而增强血小板的高反应性。此外，USP25/28抑制剂AZ1在老年人和小鼠模型中有效抑制了血小板功能，并减少了年龄依赖性血小板高反应性和血栓形成。总的来说，这些发现描绘了衰老过程中血小板泛素化的重塑，并确立了USP25介导的talin-1稳定是老年人血小板过度活跃的关键调节因子。

Talin-1与整合素β3亚基的细胞质尾部结合，诱导整合素αIIbβ3的构象变化，使其从配体结合的低亲和力状态转变为高亲和力状态。这激活了53整合素，使血小板聚集和凝块形成。因此，talin-1对于整合素54αIIbβ3的激活和随后的血小板功能至关重要。衰老是一个持续的过程，在生物体的整个生命周期中发生，导致其功能下降。值得注意的是，衰老被广泛认为是心血管疾病（CVD）发展的独立危险因素，血小板高反应性在这些病理过程中起着关键作用。尽管如此，驱动与年龄相关的血小板高反应性的潜在机制仍然知之甚少。

衰老的一个重要特征是蛋白质稳态的丧失，这导致潜在毒性蛋白质的积累。适当调节的蛋白质降解对于维持细胞蛋白质稳态至关重要，泛素-蛋白酶体系统是哺乳动物蛋白质降解的主要途径。泛素是一种多肽，它附着在靶蛋白上，并标记它们的降解。最近的研究表明，衰老与泛素化的全球下降有关，正如秀丽隐杆线虫所观察到的那样。此外，巨核细胞的单细胞RNA测序分析显示，年轻和老年小鼠之间有差异调节的泛素化途径。考虑到血小板中完整的和功能性泛素/蛋白酶体机制。

机理模式图（图源自Blood）

泛素化是一个由去泛素化酶（DUBs）调节的可逆过程，DUBs将泛素从靶蛋白中切割出来。USP25是DUB家族的成员，编码在21号染色体。最初被确定为调节先天性和适应性免疫功能，USP25最近被发现是阿尔茨海默病的关键调节因子，阿尔茨海默病是一种与年龄相关的神经退行性疾病，与唐氏综合征的进展有关。然而，USP25在衰老过程中调节血小板活化的潜在作用尚未阐明。

在这项研究中，研究人员通过泛素（Ub）修饰的蛋白质组和免疫印迹研究了衰老过程中血小板泛素化的全球变化。USP25在血小板中表现为高度丰富的DUB，在老年人和小鼠血小板中的表达显著增加。总的来说，该研究结果证明了USP25在调节衰老过程中血小板功能和血栓形成中的关键作用。

参考信息：

https://doi.org/10.1182/blood.2023023352