Cell重磅：华人学者发现阿尔茨海默病新机制——脑细胞间通讯中断，驱动疾病进展

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型。多大数阿尔茨海默病研究都集中于β-淀粉样蛋白（Aβ）积累和tau 蛋白缠结，然而，只是这些蛋白质的堆积并不能完全解释阿尔茨海默病。实际上，绝大多数针对这两种蛋白质的实验性药物都已失败，极少数获批的几款药物也只能带来有限的益处，且副作用明显。

2025 年 9 月 25 日，西奈山伊坎医学院张斌、蔡东明、圣裘德儿童研究医院童研究医院彭隽敏团队合作（王二明、余凯文、操基清为共同第一作者），在Cell期刊发表了题为：Multiscale Proteomic Modeling Reveals Protein Networks Driving Alzheimer's Disease Pathogenesis 的研究论文。

该研究提供了迄今为止对阿尔茨海默病患者大脑细胞如何相互作用的最全面视角，绘制出的蛋白质网络揭示了神经元与神经胶质细胞（特别是星形胶质细胞和小胶质细胞）之间的信息交流中断与阿尔茨海默病的发展密切相关，而一种名为AHNAK的蛋白质是其中的关键驱动蛋白。这种对失调蛋白质调控网络和关键驱动蛋白的系统性识别，为开发阿尔茨海默病的创新治疗策略奠定了基础。

论文通讯作者张斌教授表示，阿尔茨海默病不只是蛋白斑块的堆积，更是大脑细胞间交流方式的崩溃，这项研究表明，神经元与神经胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）之间信息交流的中断，可能是阿尔茨海默病疾病进展的一个主要原因，理解它们之间的信息交流以及出错的地方，我们就能进一步开发治疗方法，恢复信息交流。

从病理学角度来看，阿尔茨海默病（AD）的特征在于神经原纤维缠结、退行性神经突、大量细胞外 Aβ 纤维以及炎症的积累。对于家族遗传性阿尔茨海默病（通常发表较早），其病因明确，然而，这类阿尔茨海默病只占阿尔茨海默病总数的 1%-5%。对于占据绝大多数的散发性阿尔茨海默病（尤其是晚发性阿尔茨海默病），其发病病因，我们仍不清楚。

多组学（例如基因组学、甲基化组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学）与网络生物学方法相结合，已展现出在剖析包括阿尔茨海默病（AD）在内的复杂疾病的关键通路和驱动因素方面具有巨大潜力。其中，蛋白质组学尤为重要，因为蛋白质表达的变化比基因组或转录组水平的变化更直接地与疾病表型相关。

但迄今为止，针对阿尔茨海默病的人脑组织蛋白质组学研究数量有限。目前，针对海马旁回（parahippocampal gyrus，PHG）这一最易受阿尔茨海默病影响的脑区，大规模的深度蛋白质组学分析以及先进的网络生物学建模仍无法实现。

海马旁回位于内侧颞叶，它对于记忆的形成以及视觉场景的回忆至关重要。海马旁回在处理与环境和空间记忆相关的背景信息方面发挥着关键作用，是海马体与其他脑区之间的中继站。海马旁回结构的异常可能表明存在潜在疾病（例如阿尔茨海默病）。功能成像分析的结果一直表明，海马旁回存在的异常变化（例如灰质萎缩、皮质厚度减小、白质体积减少以及白质微观结构异常）与阿尔茨海默病/轻度认知障碍患者的认知功能受损有关。

在这项研究中，为了全面了解阿尔茨海默病（AD）患者大脑海马旁回（PHG）中的分子失调情况，并最终发现阿尔茨海默病的独特机制，研究团队对 198 例死后的阿尔茨海默病（AD）患者、轻度认知障碍（MCI）患者以及正常对照（NL）的大脑的 PHG 进行了深度蛋白质组学分析。

然后，研究团队结合了蛋白质共表达和贝叶斯因果网络方法，对匹配的遗传学、蛋白质组学、临床和病理数据进行了多尺度蛋白质网络分析，以系统地识别阿尔茨海默病中的关键蛋白质子网络和驱动因素。多尺度网络分析揭示了一个阿尔茨海默病相关子网络，该子网络捕捉了神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用，并通过迄今为止最大的阿尔茨海默病单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq）数据集对其进行了验证。

分析结果显示，在阿尔茨海默病的蛋白质组网络中，最为关键的是胶质细胞与神经元之间的信息交流，其处于核心地位。在健康的大脑中，神经元负责发送和接收信号，而胶质细胞则为它们提供支持和保护。但这项研究显示，在阿尔茨海默病中，这种平衡似乎被打破——胶质细胞变得过度活跃，神经元的功能减弱，炎症水平上升。这种变化在多个独立的数据集中都是一致的。

通过分析阿尔茨海默病患者的蛋白质组网络的变化，研究团队确定了 300 多个“关键驱动蛋白”（key driver protein，KDP）——这些蛋白似乎在引发或加速阿尔茨海默病方面发挥着重要作用。这数百个关键驱动蛋白之前很少在阿尔茨海默病背景下被研究，从而为阿尔茨海默病提供了大量潜在新靶点。

其中，一种主要存在于星形胶质细胞中的蛋白质——AHNAK，是排名靠前的关键驱动蛋白之一。随着阿尔茨海默病的发展，AHNAK水平会上升，并且与大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau 蛋白等毒性蛋白的高水平相关。

为了进一步验证AHNAK的功能作用，研究团队使用了阿尔茨海默病患者的人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的星形胶质细胞，将其与阿尔茨海默病小鼠神经元共培养，结果显示，降低细胞中 AHNAK 的水平，会导致 tau 蛋白水平下降，并改善神经元功能。这两方面令人鼓舞的迹象表明，AHNAK 可能是一个很有前景的治疗靶点，有望恢复健康的大脑功能。

该研究还发现，不同的生物学因素（例如性别和遗传背景）可能会影响这些蛋白质网络的表现。例如，携带

APOE4

总的来说，这项对失调的蛋白质调控网络和关键驱动蛋白（KDP）的系统性识别，揭示了阿尔茨海默病的新型致病机制，发现了新的治疗靶点，为理解和治疗阿尔茨海默病提供了更广泛的框架。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01031-1