《细胞》：神奇抗癌魔术贴！科学家开发新型泛癌疗法，靶向癌细胞表面高密度的聚糖抗原，改善免疫抑制环境

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癌症靶向疗法有很多不同的思路，究其根本，是要找出癌细胞与正常细胞的差异，辨明正身、一击毙命。用于识别癌细胞身份的一大特点，就是它们表面各种不同的抗原。

不过我们熟知的各种抗原主要是蛋白质，另外一大类以聚糖为主的“肿瘤相关碳水化合物抗原（TACA）”不太常见。这主要是因为TACA免疫原性比较低，难以靶向，不方便作为药物的靶点。

今日，《细胞》杂志发表了来自加州大学欧文分校科研团队的论文，研究者们另辟蹊径，抛弃通过抗体靶向的旧思路，设想了一种新的“聚糖依赖性T细胞募集蛋白（GlyTR）”，GlyTR利用凝集素对糖蛋白的高亲和力靶向TACA，募集T细胞杀死癌细胞。

GlyTR对TACA的高亲和力来自癌细胞表面高密度的TACA和GlyTR中密集的聚糖结合位点，研究者形象地称这种结合方式为“魔术贴”，所以对于聚糖表达较低的正常细胞GlyTR根本“贴”不上，安全性很高。

癌细胞表面的TACA，实在是非常多。根据既往研究报道，TACA的密度可能比典型蛋白抗原要高1000-10000倍。两种研究较多的TACA分别是β1,6GlcNAc支链N-聚糖和Tn抗原，前者受RTK/RAS/PI3K通路影响上调，后者在多达90%的人类癌症中都有表达，二者均具有促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用。

理论上来说，TACA是抗癌疗法的绝佳靶点，但抗聚糖抗体的亲和力较抗蛋白抗体低很多，缺乏MHC递呈导致免疫原性也很低。在实际情况中，往往需要额外的肽/脂质表位才能实现高亲和力结合TACA，实验中抗Tn抗体的效果也不理想。

倒也不用被抗体那一套限制住思路，研究者们设想了一种新的解决办法，利用凝集素来靶向TACA。GlyTR由两部分组成，一是凝集素中的碳水化合物识别结构域（CRD），一是抗CD3抗体的单链可变片段（scFV），一手抓TACA、一手引T细胞入境。

显微镜下的魔术贴

在本次研究中，研究者们共设计了两种GlyTR。GlyTR1使用了来自豆科植物的凝集素L-PHA以靶向β1,6支链；GlyTR2则利用一种在巨噬细胞和树突状细胞中表达的凝集素CD301靶向Tn抗原。

在研究者测试的癌种中，GlyTR1/2均能有效诱导T细胞依赖杀伤，包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、急性髓系白血病、多发性骨髓瘤和T细胞白血病等。

在诱导癌细胞杀伤的浓度下，GlyTR不会杀死正常的原代组织细胞，如人肾上皮细胞、肝细胞、前列腺上皮细胞和结肠上皮细胞。

小鼠实验结果显示，GlyTR治疗可有效缩小肿瘤，1周治疗将脾脏肿瘤负荷降低90%，免疫细胞特征符合T细胞诱导的癌细胞杀伤。不过，考虑到小鼠T细胞对GlyTR反应较差，研究者认为实验结果无法用于评估GlyTR真实活性。

研究者也在多种人类组织及小鼠中进行了毒性测试，未见在非靶组织中的积累，也未观察到小鼠体重减轻和临床毒性。

实验中，研究者还发现，GlyTR1有多重机制可对抗免疫抑制的肿瘤微环境。GlyTR1靶向的β1,6支链本身具有免疫抑制作用，GlyTR1结合起到了类似检查点抑制剂的作用；GlyTR1不受IL-10、TGFβ1等免疫抑制因子影响，也耐受Treg介导的抑制；GlyTR1在缺氧生态位中能够保持杀伤活性；GlyTR1可以激活肿瘤浸润T细胞（TIL）杀伤，在TIL表现出耗竭表型时也有效。

最后，研究者分析了GlyTR在人体中的安全性。研究者认为，L-PHA来自豆类提取物，既往也有含L-PHA的成分用于人类疾病治疗，并未表现出严重的不良反应；CD301更是在人类细胞中有自然表达。研究者认为GlyTR1/2在人类中也不太可能有高免疫原性。具体如何要等待1期临床试验测试人体中的安全性和有效性。

参考资料：

[1]Zhouetal.,Safe immunosuppression-resistant pan-cancer immunotherapeutics by velcro-like density

dependent targeting of tumor-associated carbohydrate antigens,Cell (2025),https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.001

本文作者丨代丝雨