科技奖专题 | 2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖报道（四）

■从基础发现到靶向创新 线粒体呼吸链研究实现跨越式突破

呼吸作用作为生命活动的基石，驱动着细胞内能量的产生与代谢。在哺乳动物细胞中，位于线粒体内膜的呼吸链蛋白超级复合物是完成这一关键过程的核心装置。然而，由于缺乏关键结构信息，呼吸链复合物协同工作的分子机制长期成谜。基于此，清华大学杨茂君教授团队自2012年起，以结构生物学为基础，开展了“线粒体呼吸链蛋白的结构与功能研究”。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目组实现了以下方面的关键技术创新：（1）团队率先在Nature报道Ⅱ型线粒体呼吸链复合物Ⅰ的结构，通过解析其结合还原型辅酶Ⅰ（NADH）、辅酶Q等四种状态的构象，探讨了Ⅱ型NADH脱氢酶（NDH-2）的电子传递机制，为靶向病原体研究提供关键依据。（2）开展哺乳动物线粒体呼吸链蛋白结构生物学研究。2016年，在Nature和Cell发表论文，首次解析非对称性膜蛋白线粒体呼吸链电子传递链超级复合物的结构，阐明复合物间互相作用机制，发现磷脂分子的关键作用，并提出全新电子传递模型。2017年，再次在Cell发文，突破性发现人源线粒体中呼吸链超超级复合物Ⅰ2Ⅲ2Ⅳ2的存在，并解析其结构，该结构是目前世界上所解析的人源结构中最大、最复杂的膜蛋白复合物，同时该发现为人类理解因线粒体呼吸链异常所导致的疾病提供了坚实的基础。2018—2019年，团队深入揭示复合物Ⅳ的完整结构、复合物Ⅲ新的亚基组成和不完全对称结构，为超超级复合物的形成提供了支持；此外，团队突破性发现并解析了哺乳动物三磷酸腺苷（ATP）合酶四聚体的完整结构，在Science发表论文并提出了细胞内调控ATP合酶的分子机制，为进一步理解ATP合酶的亚基构成、调控机制以及其对线粒体形态的影响等提供了重要的结构基础，为教科书的更新提供了素材。（3）开发了以疟原虫NDH-2为靶标的针对耐药性疟原虫的新型抗疟疾药物分子，为开发新的治疗疟疾的药物打下了良好的基础。（4）基于这些基础研究发现，团队开发了调控线粒体功能异常治疗前列腺增生、哮喘和老年痴呆症的多款小分子化合物且已进入Ⅱ期临床研究阶段。

展望未来，团队规划将从以下关键方面深入推进研究工作：一是探索高等哺乳动物呼吸链超超级复合物的更高阶精细结构，优化纯化技术以提升复合物丰度；二是解析结合激活剂/抑制剂的呼吸链结构，直观阐释电子传递调控机制；三是利用人源线粒体蛋白获取优势，开展以呼吸链为靶标的小分子药物筛选，推动中药资源开发。

■从血管修复机制突破入手 推动血管性疾病防治创新转化

心脑血管疾病作为“健康中国行动”明确发起攻坚的四大慢病之首，具有发病率高、致死率高、严重影响人民生活质量等特征，给社会、民生带来巨大负担。上海交通大学医学院附属新华医院张力教授带领项目组开展了“血管损伤修复及重构的新机制和干预策略的转化应用”研究，取得了一系列国际领先的重要原创性成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

该项目的创新点主要包括以下方面：（1）开发新型遗传谱系示踪技术，揭示血管壁干/祖细胞是修复及再生血管组织的关键种子细胞：项目组研发多组合、多策略的遗传谱系示踪技术，显著提高谱系示踪的精确性。在此基础上，项目组在时间和空间上精准绘制血管细胞图谱，明确血管壁原位干/祖细胞的存在；揭示干/祖细胞异质性，明确血管壁CD34+干/祖细胞分化内皮细胞参与内皮修复，鉴定Sca1+PDGFRα+细胞亚型是真正的修复平滑肌的干/祖细胞；首次阐明c-kit+干/祖细胞参与移植血管再生、冠状动脉血管新生和侧支循环形成的机制，展现干/祖细胞介导血管再生在疾病中的治疗作用。（2）构建血管疾病模型，揭示血管修复及重构的关键分子机制和药物靶点：项目组构建多种血管疾病的动物模型，从干细胞分化血管细胞促进血管修复、调控血管细胞功能减轻血管病理性重构两方面出发，首次揭示了miR-22、YAP通路、糖代谢和糖基化修饰等关键节点分子在改善血管病变中的作用；首次从单细胞层面阐明同种免疫和受体细胞在移植血管动脉粥样硬化发生发展中的重要作用，揭示CCL21和CXCR3靶点的治疗潜力。（3）新型血管支架等介入器械的改良及推广应用：项目组率先提出改良基于内皮修复的内皮祖细胞捕获支架新思路；阐明三氧化二砷药物洗脱支架起效的作用机制，提升产品的市场竞争力。

项目组表示，干细胞分化方向复杂多变，为临床治疗带来挑战，亟需精准标志物区分亚群。未来，研究将从基础研究向临床研究转型，加快医学转化效率，通过医工信交叉合作，推动血管研究成果转化为新型国产医疗器械，创造更大效益。

■突破纳米药物递送的生物适配研究 助力医药创新

在人民对生命健康需求日益增长的今天，生物医药产业成为新兴领域，而纳米药物作为其中极具潜力的分支，正吸引着全球关注。目前，我国纳米药物临床转化尚处起步阶段，面临与发达国家的差距大和科技封锁的困境，因此，突破纳米药物关键技术迫在眉睫。国家纳米科学中心可控纳米药物学实验室梁兴杰教授带领团队围绕“纳米药物递送的生物适配机制”关键科学问题开展了系统研究，取得了一系列研究成果。该项目荣获2024年中华医学科技奖医学科学技术奖二等奖。

项目团队实现了以下3个方面的关键技术创新：（1）团队发现了纳米药物递送的生物适配规律。在血液输运方面，纳米药物载体的粒径、表面电荷和修饰方式对其在体内的循环时间影响显著。研究表明，50 nm左右、表面电荷为-40～-20 mV或接近中性电荷，且经过聚乙二醇化修饰的纳米药物载体，具有较好的生物相容性和较长的循环半衰期。在组织渗透方面，较小尺寸、表面带负电荷的纳米药物载体更易穿透肿瘤组织，其中50 nm的纳米药物载体兼具良好的肿瘤富集与渗透效果。（2）团队揭示了纳米药物递送生物适配的亚细胞效应。在跨膜入胞机制上，纳米药物载体的尺寸、表面电荷和配体是关键影响因素。小尺寸纳米载体跨膜效率更高，表面电荷会影响其与细胞膜的作用方式，特定配体修饰则能提高载体的跨膜入胞效率。在细胞器转运方面，团队通过设计特殊结构的纳米药物载体，解决了溶酶体逃逸、线粒体靶向和细胞核孔穿透入核等难题，为提高纳米药物递送效率提供了理论支撑。（3）团队构建了生物适配的纳米药物递送系统，并制定了纳米药物评价标准。其研发的“注射用盐酸伊立替康（纳米）胶束”是国内首个以纳米命名的治疗性创新药物，药效较现有药物提高了2.5倍，为中晚期结直肠癌患者带来了新药选择和希望。同时，团队制定的多项部门标准和技术指导原则，为纳米药物研发和临床批件申报提供了重要依据。

纳米药物递送研究尽管取得了显著成果，项目组表示该研究仍存在局限性。未来还需进一步完善纳米药物递送的生物适配理论体系，并将基于生物适配的纳米药物递送系统应用于不同适应证的更多新药研发。相信随着研究的不断深入，纳米药物将在生物医药领域发挥更大作用，为人类健康带来更多福祉。