AbMole丨MHY1485：在干细胞、多种动物模型中的研究应用

mTOR作为细胞内关键的信号传导枢纽，参与调控细胞的多种生理过程。MHY1485因能高效激活mTOR信号通路，被广泛用于多个研究领域中。此外，MHY1485还表现出高效的自噬抑制活性，为探索细胞代谢平衡、应激反应等机制提供了重要工具。

一、MHY1485的作用机理

mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是细胞中一个关键的激酶，mTOR整合细胞内外的营养、能量、生长因子等信号，调控包括蛋白质合成、代谢、细胞生长增殖在内的许多重要生命过程。mTOR一般以复合物的形式发挥功能，在哺乳动物细胞内主要有两种mTOR蛋白，即mTORC1和mTORC2。MHY1485（AbMole，M9050）主要作用于mTORC1，并对mTORC1表现出较强的激动活性[1]。研究表明，MHY1485能够显著增加mTOR在Ser2448位点的磷酸化水平，并上调其下游靶蛋白4E-BP1的磷酸化[2]。MHY1485还是一种被广泛使用的自噬抑制剂。在细胞的自噬过程中，自噬体需与溶酶体融合形成自噬-溶酶体，才能降解其所包裹的物质。MHY1485能够抑制这一融合过程，使自噬体无法与溶酶体正常结合。另外一方面，由MHY1485激活的mTORC1也会抑制其下游自噬相关蛋白的活性，如抑制ULK1（UNC-51样激酶1）复合体的活性，从而阻碍自噬的起始过程[3]。

二、MHY1485的科研应用

1.MHY1485在干细胞和类器官研究的应用

在体外细胞实验中，MHY1485（AbMole，M9050） 被用于探索mTOR通路对细胞增殖、分化及代谢的影响。例如MHY1485（1-10 μM）在成肌细胞模型中可通过激活mTORC1促进肌管形成，上调肌细胞分化相关基因（如MyoD、MyoG）的表达，揭示mTORC1在肌细胞发育中的正向调控作用[4]。在脑类器官的培养中，短期的MHY1485（1-5 μM）处理可促进细胞的增殖并诱导细胞分化，长期处理则有助于脑类器官的成型，提示mTOR通路的调节对于神经干细胞的分化和脑类器官的培养至关重要[5]。MHY1485还可用于肠道类器官的培养，例如MHY1485能够增加SLC7A5基因敲除小鼠肠道类器官中pS6的水平，使其与野生型小鼠肠道类器官相似，这表明MHY1485可以通过激活mTORC1信号通路，调节肠道类器官的生长和发育[6]。

图1. MHY1485用于脑类器官的长期培养[5]

2.MHY1485调节细胞代谢

mTOR通路的核心功能之一是调节细胞的代谢。MHY1485（AbMole，M9050） 作为mTOR的激动剂，在多种组织和细胞的代谢调节中有着重要的研究应用。例如研究人员使用MHY1485（2 μM）处理3T3-L1脂肪细胞，发现MHY1485影响了细胞的脂质代谢[7]。此外，MHY1485还可增强肿瘤细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成，说明MHY1485还可调节肿瘤细胞的能量代谢[8]。在另一项研究中，实验人员使用MHY1485（10 μM）处理C2C12肌管细胞，以评估mTORC1激活对细胞代谢和胰岛素敏感性的影响[9]。

3.MHY1485用于细胞自噬的研究

MHY1485（AbMole，M9050）还对细胞自噬表现出抑制效应。在一项研究中，使用HepG2细胞系构建了阿霉素（DOX）耐受的细胞模型。实验结果显示，MHY1485能够显著抑制自噬相关蛋白LC3A的表达，并影响ULK1的磷酸化水平，从而抑制自噬，进而增强细胞对阿霉素的敏感性[10]。在对血管性痴呆大鼠模型的研究中，实验人员通过永久结扎双侧颈总动脉建立该模型，随后使用了Rapamycin（雷帕霉素）和MHY1485来研究PI3K/AKT/mTOR轴对线粒体自噬的影响。结果显示，雷帕霉素处理的大鼠认知功能得到改善，神经元损伤和线粒体功能障碍显著减轻；而MHY1485的加入则逆转了雷帕霉素对凋亡的抑制，以及雷帕霉素对线粒体自噬的激活[11]。

4.MHY1485在动物模型中的应用

MHY1485（AbMole，M9050）作为一种mTOR激活剂，在多种动物模型中展现了其在不同生理过程中的重要作用。例如有文献探究了MHY1485对小鼠卵巢卵泡发育的影响，研究中使用了CD-1和B6D2F1品系的小鼠，发现MHY1485处理后卵巢组织中mTOR信号通路蛋白的磷酸化水平增加，卵泡发育得到促进[12]。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠模型中，研究发现姜黄素（Curcumin）通过调节mTORC1-TFEB通路恢复脂滴自噬，减少脂质积累，而mTORC1激活剂MHY1485部分消除了这种效应，表明姜黄素在上述模型中的活性可能与mTORC1信号通路有关[13]。

三、范例详解

1.Chemical Engineering Journal 488 (2024) 151071

郑州大学附属第三医院的科研人员在该文章中研究了新型纳米铂（Nano-Pt）在骨肉瘤中的作用及机制，通过细胞实验（MG-63、U2-OS、143B三种骨肉瘤细胞系）和动物模型验证其效果。发现Nano-Pt可进入骨肉瘤细胞，显著抑制细胞增殖、迁移和克隆形成，促进凋亡，且对正常细胞毒性较低；在裸鼠异种移植模型中，能抑制肿瘤生长，且对心、肝、脾、肺、肾等正常组织损伤较小。Nano-Pt还能通过诱导自噬增强抗肿瘤效果。由AbMole提供的MHY1485（AbMole，M9050）作为mTOR激动剂，被用于验证Nano-Pt通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路诱导自噬的机制。实验人员通过检测自噬相关蛋白（如LC3-B、P62）、凋亡相关蛋白（如BAX、Caspase-3）的表达及凋亡流式细胞术结果，证实MHY1485可逆转Nano-Pt对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制作用，从而减弱Nano-Pt诱导的自噬和凋亡，反向验证了Nano-Pt通过抑制上述通路发挥作用。

图2. MHY1485抑制骨肉瘤细胞自噬[14]

2.International immunopharmacology 142 (2024) 113196

辽宁中医药大学、北部战区总医院的科研团队在上述论文中探讨了红景天苷（Salidroside，Sal）对2型糖尿病（T2DM）小鼠心房颤动（AF）的影响及机制。结果发现T2DM小鼠出现心房电生理学重构和结构变化，并且AF易感性显著升高，同时心房中mTOR-STAT3-MCP-1信号通路激活，炎症标志物增加，单核细胞/巨噬细胞浸润增多。Sal可以剂量依赖性方式改善T2DM小鼠的心功能，减轻心房结构和电重构，减少心房炎症；其通过下调mTOR-STAT3-MCP-1通路活性，降低心房单核细胞/巨噬细胞浸润，从而降低AF的易感性。来自AbMole的MHY1485（AbMole，M9050）作为mTOR激动剂用于证实Salidroside的作用依赖于对mTOR通路的抑制[15]。

图3. Effects of MHY1485 on mTOR-STAT3 signaling, chemokine/cytokine production as well as remodeling markers[15].

参考文献及鸣谢

[1] Lin Zhu, Jun Hao, Meijuan Cheng, et al., Hyperglycemia-induced Bcl-2/Bax-mediated apoptosis of Schwann cells via mTORC1/S6K1 inhibition in diabetic peripheral neuropathy, Experimental cell research 367(2) (2018) 186-195.

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[12] S. Wu, Y. Wang, H. Ding, et al., The Efficacy and Safety of the mTOR Signaling Pathway Activator, MHY1485, for in vitro Activation of Human Ovarian Tissue, Frontiers in genetics 11 (2020) 603683.

[13] J. Wu, F. Guan, H. Huang, et al., Tetrahydrocurcumin ameliorates hepatic steatosis by restoring hepatocytes lipophagy through mTORC1-TFEB pathway in nonalcoholic steatohepatitis, Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie 178 (2024) 117297.

[14] Jialin Wang, Haodi Yue, Xin Huang, et al., Novel nano-platinum induces autophagy through dual pathways in the treatment of osteosarcoma in cell lines with different P53 expression patterns, Chemical Engineering Journal 488 (2024) 151071.

[15] Wenpu Ren, Yuting Huang, Shan Meng, et al., Salidroside treatment decreases the susceptibility of atrial fibrillation in diabetic mice by reducing mTOR-STAT3-MCP-1 signaling and atrial inflammation, International immunopharmacology 142 (2024) 113196.