苹果发布首个基于流匹配的蛋白质折叠模型SimpleFold

编辑丨coisini

自 AlphaFold2 问世以来，蛋白质折叠模型取得了突破性进展。但是这些模型，往往是通过将领域专业知识融入架构设计和训练流程而构建的。

鉴于最近几年，生成模型在多个领域取得成功，我们不禁要问：蛋白质折叠模型的特定架构设计是否必要？

为了回答这个问题，来自苹果的研究团队提出首个基于流匹配（flow-matching）的蛋白质折叠模型 ——SimpleFold，该模型仅使用通用 Transformer 层，无需依赖多重序列比对、配对相互作用图、三角更新（triangular updates）或任何等变几何模块，即可将蛋白质序列直接映射至其完整三维原子结构。

正如研究论文题目所述：「蛋白质折叠比你想象的更简单」。

论文地址：https://arxiv.org/pdf/2509.18480v1

大幅简化架构设计

研究团队将蛋白质折叠重新定义为条件生成任务。SimpleFold 突破了当前依赖专用架构的设计范式，采用通用 Transformer 主干网络，并通过流匹配目标进行端到端训练。

SimpleFold 包含三大核心模块：轻量级原子编码器与解码器（采用对称设计，即模块数量和隐藏层维度相同）以及残差主干网络。所有模块均通过标准 Transformer 块实现，并配备根据时间步长自适应调节的层结构。

SimpleFold 采用简化的流匹配训练目标，辅以 LDDT 损失函数进行训练，而非组合多种蛋白质特异性损失项。这一简化使研究团队能够实现模型规模和训练数据量级的同步扩展，最终发布了从 1 亿参数到 30 亿参数的系列模型。

重要的是，研究团队证明：无需显式配对表示、三角更新或 MSA，模型也能实现强大的折叠性能。这显著降低了架构复杂性，并对以往蛋白质折叠模型设计的必要性提出了挑战。

值得注意的是，基于标准 Transformer 模块的简洁架构使 SimpleFold 可通过适配器、LoRA 等微调技术灵活适配特定蛋白质结构数据与折叠外任务。通过蒸馏技术，SimpleFold-3B 模型还能实现更快速的推理与高效部署。

实验评估

研究团队在两个广泛采用的蛋白质结构预测基准上评估 SimpleFold：CAMEO22 和 CASP14，旨在通过严格测试来检验模型的泛化能力、稳健性及原子级精度，实验结果如下表所示。

基于其生成式训练目标，SimpleFold 能够对蛋白质结构分布进行建模。这意味着 SimpleFold 不仅能针对输入氨基酸序列生成单一确定性结构，还可产生不同构象的集合。

为验证此能力，研究团队在 ATLAS 数据集上进行了分子动力学构象集生成性能基准测试。下表展示了 SimpleFold 与基线模型在 ATLAS 数据集上的比较结果，全面衡量了生成构象集的质量，涉及柔性预测、分布精度以及构象集可观测值。

众所周知，生成模型在视觉和语言等领域遵循扩展定律。类似地，研究团队通过实证方法从模型和数据双维度展示了 SimpleFold 的规模扩展规律，为构建强大的生物生成模型提供重要参考。

结果表明，采用更大训练成本的大规模模型能获得更优性能。规模最大的 SimpleFold-3B 模型（训练数据规模近 9M）在标准折叠任务中展现出竞争优势，并在多项生成任务中达到顶尖水平。

而轻量级 SimpleFold-100M 模型具备高效推理特性，尤其适用于计算资源受限的场景，即使在消费级设备上也能执行高效推理。

SimpleFold 代表了一种颠覆性范式，降低了对计算复杂网络模块的依赖，为蛋白质结构预测开辟了一条全新且重要的发展路径。

感兴趣的读者可以阅读论文原文，了解更多研究内容。