异曲同工！从思路到成药，这个靶点能媲美陈列平团队筛到的FGL1 吗？

在肿瘤免疫代谢领域，CD8⁺ T 细胞是肿瘤免疫治疗的核心。过往研究往往侧重于PD-1/CTLA-4等免疫检查点分子，而代谢调控机制尚未明晰。2024年3月，Cell Metabolism杂志发表题为Tumor-secreted FGF21 acts as an immune suppressor by rewiring cholesterol metabolism of CD8⁺ T cells 的研究论文，聚焦于肿瘤来源的FGL21对CD8⁺ T 细胞功能的影响。

本研究发现，肿瘤细胞分泌的FGF21是一种关键的免疫抑制因子。具体而言，肿瘤源性FGF21可通过与受体FGFR1–KLB结合，激活T细胞内的AKT–mTORC1信号通路，持续促使胆固醇合成转录因子SREBP1活化，进而导致胆固醇在CD8⁺ T 细胞中过度累积。其结果是 T 细胞逐渐丧失效应功能，呈现衰竭表型。

在体内外实验中，去除肿瘤分泌FGF21或阻断其信号传导，CD8⁺ T 细胞功能得以恢复，表现为杀伤活性增强、抗肿瘤效能提升。反之，外源性补充FGF21或提高胆固醇水平则会加重 T 细胞衰竭。进一步对人类肿瘤样本和临床数据库的分析显示，高水平的FGF21与不良预后显著相关。

从表型到机制，从靶点到治疗，作者构建了一条全新的“免疫—代谢”轴：肿瘤FGF21 → FGFR1–KLB → mTORC1 → SREBP1 → 胆固醇合成 → CD8⁺ T 细胞衰竭，科研闭环。该通路不仅揭示了肿瘤通过代谢重塑抑制免疫反应的机制，还提示干预FGF21或胆固醇代谢可能成为改善免疫治疗的新策略。

高表达，预后差。Figure 1的结果显示，肿瘤分泌的因子FGF21与CD8⁺ T 细胞功能受损及肿瘤不良预后密切相关。在动物模型中，荷瘤小鼠血清中的FGF21水平高于正常小鼠，证实FGF21与肿瘤负荷相关。在临床样本中，结直肠癌患者肿瘤组织内的FGF21蛋白水平远高于邻近正常组织，且FGF21水平与肿瘤体积呈正相关。最后，Kaplan - Meier生存曲线分析表明，FGF21高表达患者的生存期显著缩短。

Figure 2的核心内容为：肿瘤分泌的FGF21会削弱CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤功能，而敲低FGF21可增强免疫反应、抑制肿瘤生长。具体而言，作者在小鼠模型中比较了FGF21正常表达和敲低（shFgf21）的肿瘤细胞，结果显示FGF21缺失显著抑制了多种肿瘤的生长，并伴有血清FGF21水平下降。在缺乏T/B细胞的Rag2⁻/⁻小鼠中，敲低FGF21对肿瘤生长无明显影响，表明该效应依赖于适应性免疫。

流式分析显示，shFgf21肿瘤中浸润的CD8⁺ T 细胞数量增多，凋亡减少，同时分泌的IFNγ和颗粒酶B显著增加，提示其杀伤功能增强。OT-1特异性CTL的过继转移实验进一步证实，FGF21敲低可显著提升 T 细胞效应功能并抑制肿瘤生长。在体内用抗CD8抗体清除T 细胞后，抑瘤效果消失，证明CD8⁺ T 细胞是关键因素。综上，肿瘤分泌的FGF21通过削弱CD8⁺ T 细胞的数量和效应促进肿瘤进展，而抑制FGF21可恢复 T 细胞抗肿瘤免疫，显著抑制肿瘤生长。

Figure 3主要揭示肿瘤分泌的FGF21会直接削弱CD8⁺ T细胞的杀伤功能。作者通过RNA-seq和GO富集分析发现，在缺乏FGF21的肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显著富集于细胞毒功能和抗原加工相关通路，且多种杀伤相关基因如GZMA、PRF1、CD8A等表达上调。结合TCGA数据分析，结直肠癌患者中FGF21高表达组的CTL标记基因明显下调，提示该现象在人类肿瘤中同样存在。功能实验进一步表明，当OT-1 CD8⁺ T 细胞与缺失FGF21的肿瘤细胞共培养时，其颗粒酶B和IFNγ表达显著增加，对肿瘤细胞的裂解能力增强。相反，外源添加rFGF21可抑制 T 细胞效应，加入中和抗体则可逆转该抑制作用。直接阻断肿瘤细胞分泌的FGF21，也能提高CTL对肿瘤细胞的杀伤率。这组数据表明，肿瘤源性FGF21是一种免疫抑制因子，通过限制CD8⁺ T 细胞的细胞毒活性，帮助肿瘤免疫逃逸。

中间部分主要是机制研究；最后，引药入疾，联合治疗，效果更好！

该研究揭示肿瘤通过分泌FGF21抑制CD8⁺ T 细胞功能的新机制。肿瘤分泌的FGF21激活 T 细胞上的FGFR1–KLB受体复合物，持续启动mTORC1–SREBP1信号通路，导致胆固醇合成增加。过量胆固醇使 T 细胞功能衰竭，杀伤能力下降，从而促进肿瘤进展。阻断FGF21或干预胆固醇代谢可恢复 T 细胞活性，增强抗肿瘤免疫。

该研究链条完整，涵盖分泌物筛选、机制解析、动物模型验证和临床数据验证；将代谢与免疫相结合，提出治疗新思路，具有较好的转化潜力，也为肿瘤免疫治疗提供潜在靶点。