从B细胞耗竭升级为B细胞替代疗法，抗IL-6R疗法重塑NMOSD患者免疫稳态

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萨特利珠单抗为B细胞耗竭后仍复发的NMOSD患者带来转机！

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组由自身免疫介导的、主要累及视神经和脊髓的中枢神经系统炎性疾病。该病具有高复发性和高致残性，90%以上的患者表现为多时相病程，其中40%～60%的患者在初次发病1年内即出现复发，约90%的患者在3年内复发[1]。因此，尽早采取有效的预防性治疗以最大限度减少复发导致的神经功能损害，对于改善患者预后至关重要[1]。

B细胞耗竭疗法是NMOSD序贯治疗（即预防复发的治疗）的重要手段之一，如利妥昔单抗（RTX）和伊奈利珠单抗等。然而，当患者在接受B细胞耗竭疗法治疗后仍出现复发时，应如何应对？本文将分享一例34岁女性NMOSD患者的诊疗经过。该患者在利妥昔单抗及伊奈利珠单抗序贯治疗期间反复发作，最终转换为萨特利珠单抗治疗后病情趋于稳定，从而探讨NMOSD序贯治疗中合理转换药物的临床逻辑及实践价值，为临床精准管理提供参考。

病例介绍

基本信息：女性，34岁。

主诉：反复胸部麻木伴下肢无力2年，腹部麻木伴疼痛1个月，双下肢无力2天。

现病史：

• 首次发作：2021年10月，患者突发胸部以下麻木及双下肢无力，就诊时血清AQP4抗体阳性，颈椎及胸椎MRI检查后确诊为NMOSD。给予甲泼尼龙冲击治疗，缓解期联合口服泼尼松及利妥昔单抗治疗。

• 第二次发作：2022年8月停用激素，3个月后复发，再次给予激素冲击治疗，并于2023年2月继续接受利妥昔单抗序贯治疗。治疗期间病情稳定，于2023年7月改用伊奈利珠单抗治疗。

• 第三次发作：2023年11月，患者在感冒后出现胸部疼痛及麻木，自觉脐下束带感，症状持续未缓解。2023年12月24日双下肢麻木无力加重，伴有排便排尿困难，再次入院。

入院查体：双上肢肌力5级，双下肢肌力4+级，右侧平脐以下浅感觉减退，左下肢平乳头以下浅感觉减退。右侧Babinski征阳性，EDSS评分3.5分。

实验室检查：血清AQP4抗体阳性（滴度1:100）；CD19+B细胞绝对计数3.33个/μL，CD19+B细胞百分比0.27%。2023年12月胸椎增强MRI显示脊髓异常信号（图1）。视觉诱发电位提示双眼P100潜伏期延长（右眼120ms↑，左眼125ms↑），波幅正常，考虑双眼视觉诱发电位异常。

图1 2023年12月胸椎增强MRI结果：A图：T2成像可见胸2-5水平脊髓内长节段T2高信号病灶；B图：增强扫描可见病灶小片状不均匀强化；C、D图：轴位成像可见病灶位于脊髓中央部，增强可见不均匀强化（C图为增强，D图为轴位T2成像）

治疗方案：予甲泼尼龙冲击治疗并序贯减量。尽管B细胞计数监测达标，但患者仍坚持使用伊奈利珠单抗治疗。

• 第四次发作：2024年3月26日，患者因“胸部麻木伴下肢无力2年，加重1月”再次入院。近1月自觉左下肢乏力，胸部麻木感加重，右腿出现异常感觉。查体示双上肢肌力5级，右下肢肌力5级，左下肢肌力5-级。右侧平肋弓下缘以下浅感觉减退，左侧平乳头以下浅感觉减退。EDSS评分仍为3.5分。

2024年3月27日B细胞检测显示CD19+B细胞绝对计数0.42个/μL，CD19+B细胞百分比0.03%。B细胞绝对计数及百分比进一步降低，接近于零。复查胸椎增强MRI提示病灶较前进展（图2）。入院后左下肢肌力下降至4级，再次给予甲泼尼龙冲击治疗，症状部分缓解。鉴于患者在使用利妥昔单抗及伊奈利珠单抗后仍复发，2024年4月起转换为萨特利珠单抗治疗。

图2 2024年3月胸椎增强MRI结果：A图：T2成像可见胸3-5水平脊髓内长节段T2高信号病灶；B图：增强扫描可见病灶少许小片状不均匀强化；C图：轴位成像可见脊髓中央长T2信号病灶；D图：轴位增强成像可见病灶内少许不均匀强化

2024年7月、2025年1月复查显示，患者NK细胞、B细胞等免疫细胞指标逐步恢复正常（图3），胸椎MRI提示病灶稳定，未见进展（图4）。

图3 患者治疗过程中CD19+B细胞、NK细胞绝对计数及百分比变化

图4 2024年7月胸椎MRI结果：A图：T2成像可见胸3-4水平脊髓内长节段T2高信号病灶；B图：压脂成像可见胸3-4水平脊髓内长节段高信号病灶；C、D图：轴位成像可见脊髓内长T2信号

病例讨论

本病例详细记录了一名34岁AQP4抗体阳性NMOSD女性患者的诊疗过程。自2021年10月起，患者接受利妥昔单抗序贯治疗期间出现复发，随后转换为伊奈利珠单抗治疗，尽管B细胞监测达标，但病情仍反复，脊髓病灶进展。2024年4月起转换为萨特利珠单抗治疗后，病情趋于稳定，免疫细胞指标逐步恢复正常。该病例突显了NMOSD序贯治疗中个体化靶向治疗的重要性，为临床实践提供了多维度参考。

根据最新指南及临床实践，NMOSD序贯治疗中的药物转换应遵循循证医学原则。《中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）》强调，NMOSD确诊后应尽早启动序贯治疗以预防复发，并坚持长期治疗以改善预后，生物制剂被列为A级推荐，已成为首选治疗选择[1]。目前我国已有3种生物制剂获批用于AQP4抗体阳性NMOSD患者的序贯治疗。《基于德尔菲法的AQP4抗体阳性NMOSD治疗国际共识》为生物制剂在该人群中的药物转换提供了依据。专家组一致认为，对于作用机制相似的药物，患者的治疗反应可能相近，若患者对当前维持治疗药物无应答，临床医生应立即更换为作用机制不同的药物[2]。本例患者在B细胞耗竭治疗失败后转换为萨特利珠单抗，符合指南及共识推荐。

伊奈利珠单抗是一种靶向CD19的人源化IgG1单抗，可导致表达CD19的B细胞耗竭，抑制抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用，从而发挥预防复发作用[1]。本例患者前期治疗失败后转换为伊奈利珠单抗，虽实现B细胞耗竭，但仍复发，可能与长寿命浆细胞持续产生AQP4抗体有关。长寿命浆细胞存在于骨髓中，可存活数年甚至数十年，在自身免疫性疾病中可持续分泌自身抗体，导致病情反复[3]。由于长寿命浆细胞表面不表达CD19和CD20，因此CD19+/CD20+B细胞耗竭疗法无法清除这些细胞[4]，患者体内仍可产生AQP4抗体，可能是本例复发的重要原因之一。

IL-6R广泛表达于浆母细胞、长寿命浆细胞及短寿命浆细胞表面。IL-6不仅可诱导浆母细胞分化、维持其存活与功能，还可促进长寿命浆细胞长期存活及致病性抗体分泌[5,6]，从而导致疾病反复发作。研究表明，抗IL-6R单抗可同时靶向CD19+和CD19-抗体分泌细胞[7]，从而全面减少致病性抗体的产生。本例患者2024年7月IL-6水平明显升高（72.80pg/mL），印证了IL-6在疾病活动中的驱动作用，也为抗IL-6R治疗提供了依据。萨特利珠单抗作为抗IL-6R单抗，可高亲和力结合IL-6膜结合受体与可溶性受体，经SMART抗体工艺技术改造后可多次结合靶点，持久抑制IL-6信号通路。本例患者转换为萨特利珠单抗治疗后10个月内未再复发，体现了IL-6R靶向治疗的优势。

此外，IL-6还参与破坏血脑屏障结构与功能，并通过促进T淋巴细胞分化与激活，加剧NMOSD炎症级联反应[8]。研究表明，IL-6R阻断治疗可纠正Th17/Treg失衡，使NMOSD患者多种免疫相关细胞恢复至健康对照水平[9,10]。因此，靶向IL-6信号通路有望全面阻断NMOSD炎症反应，重塑免疫稳态。本例患者在接受萨特利珠单抗治疗期间，总T细胞百分比、NK细胞百分比、总B细胞百分比等免疫指标逐步恢复正常，提示萨特利珠单抗在恢复NMOSD患者免疫稳态方面具有潜在治疗价值。

专家述评

NMOSD是一种高复发、高致残性疾病，每次复发均可能导致神经功能进一步损害。因此，尽可能延长无复发生存期对于改善患者预后至关重要。尽管近年来生物制剂显著改善了NMOSD治疗现状，但仍存在部分患者在接受B细胞耗竭治疗后仍复发的情况，如本例患者在伊奈利珠单抗治疗期间虽B细胞计数达标，但病情反复。该现象提示，NMOSD的免疫调控机制远不止于B细胞清除。

抗IL-6R治疗的出现为突破NMOSD治疗瓶颈提供了新思路。本例患者在转换为萨特利珠单抗治疗后病情稳定，无复发，且免疫细胞指标逐步恢复正常，验证了萨特利珠单抗在重塑免疫稳态中的独特作用，也表明抗IL-6R疗法可作为B细胞耗竭治疗失败后的重要转换选择。

专家简介

高岩

中国医科大学附属盛京医院

• 副教授，硕士研究生导师，医学博士，中国医科大学附属盛京医院第一神经内科
  

• 主要研究方向为脑血管病和神经免疫性疾病；近5年发表SCI文章11篇

• 辽宁省细胞生物学会神经免疫分会副主任委员

• 辽宁省免疫学会神经免疫分会常务委员

• 辽宁省脑血管病协同创新联盟青年理事会常务理事

调研问题

参考文献：

[1] 中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南（2025版）[J]. 中华神经科杂志, 2025, 58(7): 687-703.

[2] Paul F, Marignier R, Palace J, et al. International Delphi Consensus on the Management of AQP4-IgG+ NMOSD: Recommendations for Eculizumab, Inebilizumab, and Satralizumab[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2023,10(4).

[3] 侯金花, 章海涛. 长寿命浆细胞与系统性红斑狼疮[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2013,22(06):549-553.

[4] Markmann C, Bhoj VG. On the road to eliminating long-lived plasma cells—"are we there yet?" Immunol Rev. 2021 Sep;303(1):154-167.

[5] Hunter CA, Jones SA. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease[J]. Nat Immunol. 2015 May;16(5):448-57.

[6] Liew P. The longevity of the humoral immune response: survival of long-lived plasma cells[J]. Akademeia. 2012;2:e0116.

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[8] Fujihara K, Bennett JL, de Seze J, et al. Interleukin-6 in neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiology[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Aug 20;7(5):e841.

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