上海
视网膜新生血管病（如糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、湿性老年黄斑变性）是全球致盲的重要原因。这类疾病与氧化应激和异常血管生成密切相关。现有临床治疗主要依赖玻璃体腔反复注射抗VEGF药物，虽然该方法在部分患者中能抑制病变进展，但其疗效存在局限，部分患者反应不佳或出现耐受性。与此同时，该方式具有高度侵入性，患者依从性差，并伴随感染和出血等风险。因此，视网膜病变治疗的科学问题既在于如何开发新型有效的治疗策略，也在于如何突破眼部屏障实现安全高效的药物递送。纳米酶因具备类天然酶的催化活性，被认为有潜力通过清除ROS改善局部微环境，从而抑制新生血管生成，但其在眼科疾病治疗中的疗效尚缺乏充分验证。同时，角膜和血–视网膜屏障则是药物递送至眼底的关键障碍，如何实现无创、精准的递送也是长期存在的技术难题。
近日，Science Advances发表了来自郑州大学基础医学院/中原纳米酶实验室江冰副教授、姜伟副教授联合中科院阎锡蕴院士团队的研究，题为：
Nanozyme eye drops for retinal barrier penetration and vasculopathy repair。团队开发了一种新型纳米酶滴眼剂FR-PolyRu，实现了通过创滴眼方式高效递送纳米酶至眼底视网膜，并在小鼠模型中显著改善病理性血管异常。
FR-PolyRu纳米酶滴眼剂由氟化和RGD修饰的脂质体外壳与内部的PolyRu纳米酶组成。氟化修饰降低了跨膜所需的活化能，促进其穿越角膜和血–视网膜屏障；RGD修饰提供血管靶向作用，使其在病灶区域聚集。PolyRu纳米酶本身具备超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）的级联催化活性，可持续清除活性氧（ROS），缓解氧化应激，改善局部微环境，从而抑制异常血管生成（图1）。
图1. FR-PolyRu 纳米酶的合成过程及治疗作用示意图。该纳米酶被包裹在氟化和 RGD 修饰的磷脂构成的脂质体中，从而增强了穿越眼部屏障的能力。所包裹的 SOD–CAT 级联纳米酶“PolyRu”能够高效清除视网膜内的 ROS。在氧诱导性视网膜病变（OIR）模型的研究中，该纳米酶可降低氧化应激并抑制视网膜新生血管。此外，转录组学分析显示其能够抑制异常的 Igfbp6 信号通路，从而发挥抗血管生成作用。
TEM 和 AFM 显示 FR-PolyRu 粒径约 50 nm，结构均一，透明度良好。与未包裹的 PolyRu 相比，FR-PolyRu 在30天观察期内粒径与分散性稳定。 在活性检测中，FR-PolyRu表现出明显的SOD和CAT双酶活性，能够高效级联清除O2•⁻和H2O2。通过DPPH、ABTS自由基清除实验和EPR检测可进一步证实其具有较好的ROS清除能力。同时，基于密度泛函理论的计算分析揭示了其 SOD 样和 CAT 样反应机理及能量变化轨迹，为其催化活性的来源提供了理论支持。
在小鼠模型中，FR-PolyRu滴眼给药后约4小时可在眼底视网膜显著富集。Transwell实验和光声成像结果均表明，其跨屏障能力明显优于对照组。在氧诱导性视网膜病变（OIR）小鼠模型中，FR-PolyRu滴眼治疗有效缩小了无灌注区，抑制新生血管生成，并降低视网膜细胞凋亡水平。转录组学分析进一步揭示，FR-PolyRu通过调控Igfbp6/PI3K/AKT等信号通路参与病理血管生成的调节。
总的来说，FR-PolyRu兼具跨屏障递送与抗氧化治疗功能，能够实现对视网膜血管病变的非侵入性治疗，并在动物实验中表现出良好的安全性。
郑州大学基础医学院/中原纳米酶实验室江冰副教授、姜伟副教授和中科院生物物理研究所阎锡蕴院士为共同通讯作者，郑州大学基础医学院薛白副研究员、王淑雨博士为共同第一作者。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu5571
制版人： 十一
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