【前沿&进展】Journal of Virology|徐州医科大学王文世/郭虹波团队在丁肝病毒领域取得重要进展

近日，徐州医科大学基础医学院王文世教授、郭虹波教授团队在Journal of Virology在线发表题为“Multimodal characterization of the responsiveness of eight hepatitis D virus genotype isolates to interferon-alpha treatment”的研究论文。该研究通过构建多维度体外细胞模型，系统解析了干扰素-α（IFN-α）家族对全部8种基因型丁型肝炎病毒的抗病毒效应及影响因素，为优化基于IFN-α的丁肝治疗方案提供关键理论支撑。

丁肝病毒（HDV）与乙肝病毒（HBV）共感染是目前已知最严重的慢性病毒性肝炎，可显著加速肝纤维化、肝硬化和肝癌的进展。目前，全球约有1200万-7200万慢性HDV感染者，然而临床治疗手段极为有限。IFN-α2a是过去数十年临床中唯一推荐应用的治疗药物，但仅对部分患者有效。值得注意的是，人体内已发现10余种IFN-α亚型，不同亚型对病毒的抑制活性存在显著差异；同时HDV已发现8种基因型，各基因型在地理分布、复制能力及致病性上截然不同。然而目前尚未明确不同IFN-α亚型对8种HDV基因型的抗病毒效果及关键影响因素，这极大限制了 基于IFN-α的抗丁肝治疗方案的优化。

针对这一关键科学问题，团队构建了“ 新发感染-细胞分裂-静息细胞”三种体外模型，全面模拟HDV的三种主要生存状态，系统评估了IFN-α2a及其他IFN-α亚型的抗HDV活性：

新发感染与细胞分裂阶段：在HDV新发感染和细胞分裂介导的病毒扩散阶段，IFN-α2a对8种HDV基因型均表现出剂量依赖性抑制作用，但抑制效率存在显著基因型差异。其中，HDV-2、HDV-8、HDV-5对IFN-α2a最为敏感，而HDV-1、HDV-6敏感性最低，这与临床观察到的“HDV-5患者IFN-α2a治疗预后优于HDV-1患者”等现象高度吻合，为临床基因型导向的治疗方案提供了实验依据。

静息细胞中HDV展现“耐药特性”：当HDV处于静息肝细胞（非分裂状态肝细胞）中时，IFN-α2a无法有效抑制病毒复制，即使使用TLR7/8激动剂激活外周血单个核细胞（PBMCs）产生的“干扰素-细胞因子混合物”（模拟体内天然免疫应答），也难以抑制病毒复制。这一发现为解释HDV慢性持续感染和治疗后复发提供了新的理论视角，也提示针对静息细胞中HDV的药物研发是未来根治HDV的关键方向。

ADAR1 p150是调控IFN-α抗HDV效果的关键效应分子：进一步机制研究发现，宿主蛋白ADAR1（RNA腺苷脱氨酶1）的两个亚型中，ADAR1 p110和p150均能通过促进病毒L-HDAg蛋白生成，从而抑制HDV复制，发挥抗病毒作用。但仅IFN-α诱导产生的ADAR1 p150能在新发感染和细胞分裂阶段“增强IFN-α的抗HDV效果”，而在静息细胞中无此作用。这一发现明确了ADAR1 p150是IFN-α抗HDV的关键效应分子。

IFN-α家族对HDV 1-8型的抗病毒效应：通过对12种IFN-α亚型的抗HDV活性筛选，团队发现IFN-α10、IFN-α14与临床常用的IFN-α2a的抗HDV效果最强，其抑制HDV的效率是IFN-α1、IFN-α7等弱活性亚型的100倍以上。机制上，这三种强抗病毒活性亚型能更高效激活JAK-STAT信号通路，诱导更高水平的抗病毒干扰素刺激基因（ISGs）表达。更重要的是，IFN-α10、IFN-α14与HDV进入抑制剂Bulevirtide联合使用时，展现出显著的协同抑制效应，为开发“高效低毒”的联合治疗方案提供了潜在选择。

Figure：Determination of the synergistic effect in combination between IFN-α subtypes and BLV

该研究利用构建的多细胞模型体系揭示了IFN-α亚型对8种HDV基因型的抗病毒活性差异，明确了参与觉得IFN-α抗HDV效果的多重关键因素（包括HDV基因型、ADAR1 p150的水平、IFN-α亚型以及HDV不同的生存策略），为优化基于IFN-α的临床治疗方案提供了多维度参考。

徐州医科大学基础医学院讲师丁奕博、博士研究生李球棣为论文共同第一作者，王文世教授、郭虹波教授为论文共同通讯作者。同时特别感谢德国海德堡大学医院Stephan Urban教授、南方科技大学张振锋教授、上海市公共卫生临床中心李锋研究员等参与本项研究，为本研究的完成提供大力支持。该研究得到国家自然科学基金、江苏省卫健委重点项目等基金资助。