北京大学宛新华教授JACS：磁性纳米分离器实现手性药物高效拆分

手性化合物在制药、农药、香精香料及食品添加剂等领域具有极其重要的应用价值。然而，如何高效获得光学纯的对映体一直是一项重大挑战。目前，不对称合成和手性拆分是两种主要方法，其中选择性结晶因其操作简便、成本低、易放大而备受青睐。尤其是“反向结晶”策略，通过设计“定制添加剂”选择性抑制不需要的对映体结晶，已成为一种有效手段。天然聚合物因其固有的层次手性、生物相容性好、成本低廉而被广泛应用，但其组成单元的手性由于生物合成来源的限制无法改变，因此无法通过合成其镜像结构来靶向相反的对映体，这大大限制了其应用的灵活性。

近日，北京大学宛新华教授、陈艺夫博士提出了一种新型磁性纳米分离器，通过将纤维素醋酸酞酸酯（CAP）接枝到Fe₃O₄纳米颗粒上，成功实现了对外消旋尼莫地平的高效手性拆分。该纳米分离器能够选择性识别并与S-尼莫地平晶体相互作用，使其磁化，进而通过外部磁场将磁性S-晶体与非磁性R-晶体有效分离。这一方法不仅同时获得了两类对映体晶体，还克服了天然聚合物手性不可调的局限，为手性分离技术提供了新思路。相关论文以“Magnetic Sorting of Chiral Pharmaceuticals Using Fe3O4–Cellulose Acetate Phthalate Nanosplitters”为题，发表在

JACS

示意图1. 磁性纳米分离器（Fe₃O₄–CAP；CAP：纤维素醋酸酞酸酯）的合成及其在手性结晶中的应用： a) Fe₃O₄–CAP的合成路线及CAP的化学结构与功能； b) 外消旋尼莫地平的对映选择性结晶过程与磁性分离示意图。

研究人员通过配体交换策略将CAP成功接枝到Fe₃O₄纳米颗粒上，形成核壳结构的Fe₃O₄–CAP纳米分离器。透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）结果显示，颗粒保持单分散球形形态，流体力学直径显著增加，表明CAP壳层的成功包覆。热重分析（TGA）显示接枝率约为45 wt%，傅里叶变换红外光谱（FTIR）进一步证实了OA配体被CAP替代。磁性测量表明，Fe₃O₄–CAP仍保持超顺磁性，但饱和磁化强度略有下降。紫外-可见光谱（UV-vis）表明游离CAP极少，说明CAP稳定接枝在纳米颗粒表面。

图1. 通过配体交换制备的Fe₃O₄–CAP纳米分离器的结构表征： a, b) Fe₃O₄–OA和Fe₃O₄–CAP₃₀ₖ的TEM和DLS分析，显示核心形态未变，CAP壳层导致流体力学直径增加； c, d) Fe₃O₄–OA、Fe₃O₄–CAP₃₀ₖ和CAP的TGA曲线和FTIR光谱； e) VSM曲线显示接枝CAP后仍保持超顺磁性； f) 离心后Fe₃O₄–CAP在丙酮中的上清液UV-vis光谱。

在尼莫地平的结晶过程中，先加入R-晶种诱导R-晶体生长，随后在降温过程中S-晶体开始析出并嵌入Fe₃O₄–CAP纳米颗粒，形成棕黑色的磁性晶体。通过加入正己烷增强浮力，并结合永磁体，实现了磁性S-晶体与非磁性R-晶体的高效分离。光学显微镜和扫描电子显微镜（SEM）显示两类晶体均呈板状形态，透射电镜（TEM）和EDS能谱图直接证实了Fe₃O₄纳米颗粒嵌入S-晶体内部。

图2. 对映体晶体的磁性分离与表征： a) 使用永磁体分离尼莫地平晶体的照片，晶体浸没在正己烷中； b) R-和S-对映体晶体的光学显微镜图像，比例尺：1 mm； c) 非磁性（上）和磁性（下）晶体的FE-SEM图像，比例尺：1 mm； d) 破碎的磁性晶体的TEM图像，暗对比区域显示嵌入的Fe₃O₄纳米颗粒（插图为放大图，比例尺：50 nm）。EDS元素图谱显示S-晶体中铁的分布。

时间分辨光学显微镜观察显示，R-晶体先形成，S-晶体随后在低温下析出并逐渐长大。对映体过量值（ee）随时间变化显示，磁性S-晶体初期ee较高，后期因与R-晶体团聚而略有下降，而非磁性R-晶体始终保持高对映纯度。进一步机制研究表明，CAP壳层选择性吸附在S-晶体表面抑制其生长，同时促进S-分子簇的形成和Ostwald熟化，最终导致Fe₃O₄–CAP被包裹在S-晶体中。

图3. 时间依赖的选择性结晶过程与机制： a) 在15°C下尼莫地平结晶过程的时间分辨光学显微镜图像； b) 磁性与非磁性晶体的对映体过量值（黑色）和产率（蓝色）随结晶时间的变化（0 h对应初始25°C结晶12小时结束）； c) Fe₃O₄–CAP纳米分离器选择性嵌入S-晶体的逐步结晶机制示意图。

系统参数优化表明，纳米分离剂的添加量、CAP分子量和Fe₃O₄核尺寸均对拆分效率有显著影响。CAP分子量需高于20 kDa，Fe₃O₄核尺寸在5–14 nm范围内效果最佳，其中10 nm核径表现最优。分子量过低则无法有效识别手性，核径过大则难以嵌入晶体。此外，晶体形态也对分离效率有重要影响，板状或针状晶体易团聚，需通过调节溶剂和结晶条件促进各向同性生长以提高分离效果。

图4. 纳米分离器参数对对映选择性结晶性能的影响： 黄色和灰色柱分别表示非磁性和磁性晶体的ee值，蓝点表示相应产率。 a) Fe₃O₄–CAP添加量的影响； b) CAP的分子量（Mₙ）的影响； c) Fe₃O₄核直径的影响。

该研究成功开发了一类基于天然聚合物的磁性纳米分离器，实现了对手性药物尼莫地平的高效拆分，同时获得高对映纯度的S-和R-晶体。系统的研究表明，纳米分离器的设计参数对手性识别和晶体嵌入具有决定性影响。这项工作不仅解决了天然聚合物手性不可逆的难题，还为手性分离技术的工业应用提供了新途径，未来可推广至更多手性分子体系，并与连续化生产平台结合，推动手性药物生产的自动化和规模化发展。

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c10439

来源：高分子科学前沿

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