STM | 秦士杰等合作完成刚毛棉鼠精细基因组测序并揭示其与人类保守易感呼吸道合胞病毒（RSV）的遗传基础

呼吸道合胞病毒（RSV）是引起儿童和老年人急性下呼吸道感染的重要病原体之一。在全球范围内，每年约有 3300 万 5 岁以下儿童感染 RSV ， 360 万需要住院治疗。棉鼠因对 RSV 易感，且感染后临床表现更接近人类，已成为 RSV 疫苗和药物评估的首选动物模型。然而，由于长期缺乏基因组数据，棉鼠易感 RSV 的遗传基础仍不明确。

近日，浙大二院与合作团队在 Science Translational Medicine 期刊上发表了题为

A complete Sigmodon hispidus genome and dynamic single cell transcriptomics reveal evolutionarily conserved responses to RSV infection

研究成功构建了刚毛棉鼠 26 对染色体级别基因组，大小为 2.67Gb ， Scaffold N50 与 Contig N50 分别达到 118.71 Mb 和 77.39 Mb 。注释获得 21620 个高置信度蛋白编码基因，转录组支持率为 97.89% 。研究发现棉鼠拥有众多特异性基因家族，与常用的小鼠和大鼠模型处于不同进化分支，但与人类染色体间存在广泛对应关系，这些结果从遗传进化角度解释了棉鼠在 RSV 感染表型上的优异性原 理。研究还鉴定了刚毛棉鼠 21 个组织的特异性表达基因，并分析了 RSV 候选受体及黏附因子的表达分布。跨物种整合分析显示棉鼠与人类的组织表达谱具有显著保守性，并识别出肺组织存在保守的结构发育和免疫应答等相关功能模块。

接下来，研究人员构建了棉鼠感染 RSV 后的鼻腔与肺组织单细胞图谱，发现它们与人类呼吸道常见细胞类型基本一致，且存在与人类似的 AT2 向 AT1 转分化。通过单细胞病毒捕获，研究发现了更多 RSV 感染靶细胞，包括纤毛细胞、分泌 2 型细胞、棒状细胞、间皮细胞以及可能与神经症状相关的星形胶质细胞等。 RSV 感染引发了棉鼠呼吸道细胞的动态改变以及广泛活跃的抗病毒活性、干扰素反应及抗原呈递。 Top 上调基因主要为干扰素和抗病毒相关基因（包括近交小鼠经常缺失的 Mx1/Mx2 ），而下调基因具有更强的细胞特异性，但仍共享细胞连接、蛋白加工及多种代谢过程等。研究鉴定出多个潜在血清标志物（如 Cxcl9 、 Cxcl10 、 Il1 ）等细胞因子和差异转录因子（如 Stat1/2 、 Irf1 上调， Cebpb 、 Klf2 、 Foxo3 下调等）。

研究人员还鉴定了上百个与 RSV 病毒载量相关的棉鼠候选宿主因子。细胞转染实验显示 Cx3cr1 和 Tlr4 可显著促进 RSV 感染，而 Egfr 和 Ncl 无促进效果，提示 Ncl （人类常见候选受体）作为体内受体的可疑性。此外， S100a14 、 C19orf33 、 Capsl 等因子显著抑制 RSV 感染，而 Anxa8 、 Bsg 、 Pmel 等则促进感染，这些基因在 RSV 感染中的具体机制有待进一步研究。

总的来说，这项研究构建了棉鼠高质量基因组与呼吸道细胞图谱，从进化关系、组织表达保守性、细胞组成及病毒受体分布等多维度揭示了棉鼠作为RSV理想动物模型的遗传基础，这将为解析RSV致病机制、筛选临床标志物及开发治疗策略提供重要的数据资源和理论依据。

浙大二院特聘研究员秦士杰（原中国科学院微生物研究所与深圳市儿童医院联培博士后）、微生物研究所璩骁助理研究员、山东大学公共卫生学院与中国疾病预防控制中心（中国预防医学科学院）联培博士生吕超和微生物研究所侯亚利科研助理为论文的共同第一作者。微生物研究所高福院士、深圳市儿童医院麻晓鹏院长、微生物研究所赵欣研究员和中国疾病预防控制中心（中国预防医学科学院）卢选成研究员为论文的共同通讯作者。

图 1 、基于基因组和动态单细胞转录组解析棉鼠作为 RSV 感染模型的遗传基础。

招聘信息：浙大二 院现代 疫苗与免疫治疗研究中心聚焦病原生物学和免疫学国际前沿科学问题，打造我国免疫学与现代疫苗研究创新研究基地，加快突破感染性疾病防治和重大疾病免疫治疗关键核心技术，努力抢占现代生命科学与生物技术的制高点。研究方向突出学科交叉融合，聚焦免疫与疫苗研究领域前沿科学问题，突破感染、肿瘤、心血管、神经退行性疾病等重大疾病免疫防治的关键核心技术，促进重大技术创新和产业化，力争成为国际免疫学与现代疫苗、药物研发领域的原始创新策源地，形成应对重大疾病的产学研融通的创新高地。研究中心目前已引进中科院院士 1 人，国家级高层次人才 1 人 ， 拟继续引进和培养高水平科研人才，建立以青年科学家为主体的高质量创新人才团队 。研究中心拟招聘岗位包括“新百人计划”研究员、特聘研究员 / 副研究员和博 士后，待遇从优。请符合上述岗位条件的应聘者将个人简历、学位学历证书、成果证明材料按顺序合并成一个 PDF 文件，文件命名为“姓名 + 毕业院校 + 应聘岗位”，作为附件投递。通过资格审查的候选人，将进一步组织面试。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw7535

制版人： 十一

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