Mol Psychiatry：没有钥匙，也能开门？致幻剂重塑沉默脑区之谜

像LSD、裸盖菇素这类经典致幻药在治疗重度抑郁症等精神疾病上展现出潜力。这种疗效主要靠它们激发大脑前额叶神经元产生长期的“重塑”能力（即神经可塑性），而这个过程依赖于神经细胞上的一个关键“开关”5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）。但大脑里有些区域，比如掌管记忆、方向感、克服恐惧和想象未来的重要区域颗粒状压后皮层（RSG）在阿尔茨海默病中常常出问题。奇怪的是，这个区域的神经细胞上几乎没有这种“开关”（5-HT2AR）。因此，科学家推测，这些区域可能无法被致幻剂“激活”，也难以从中获益。换句话说，致幻剂可能对大脑某些部分管用，但对另一些缺乏关键受体的区域“无能为力”。

基于此，2025年9月16日，密歇根大学心理学系Omar J. Ahmed研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Psychedelic neuroplasticity of cortical neurons lacking 5-HT2A receptors”揭示了5-HT2A受体缺失皮层神经元中致幻剂诱导的神经可塑性机制。

作者发现，尽管缺乏突触后的5-HT2A受体，RSG的锥体细胞仍能发生持久的致幻剂诱导的突触增强。一种新开发的基于CRISPR-Cas的条件性基因敲除小鼠品系揭示，这种致幻剂诱导的神经可塑性依赖于前丘脑轴突投射到RSG的突触前5-HT2A受体。这些结果表明，致幻剂的治疗用途比目前所认识到的更为广泛，提示其在阿尔茨海默病、创伤后应激障碍及其他神经精神疾病中，即使缺乏突触后5-HT2A受体，仍可能增强RSG环路功能。

图一 缺乏5-HT2AR的新生皮层谷氨酸能神经元的鉴定

研究人员首先通过高精度的基因检测技术（包括多重荧光原位杂交和单细胞核RNA测序），系统分析了大脑皮层各个区域中谷氨酸能神经元表达Htr2a基因（即编码5-HT2A受体的基因）的情况。结果发现，RSG是整个大脑新皮层中该基因表达最低的区域之一。

尤其值得注意的是，RSG中最典型、数量最多的神经元位于第2/3层的“低阈电流”神经元，几乎完全不携带这种基因的信号，意味着它们基本不产生5-HT2A受体。

作为对比，研究人员也探究了ACC，发现这里的第5层神经元大量表达Htr2a基因。整体数据进一步证实：RSG的神经元几乎不表达5-HT2A受体，而ACC等前额叶区域则高度表达。这与以往的认知一致，致幻剂主要作用的脑区（如前额叶）富含5-HT2A受体，而RSG这类区域则“缺乏这把钥匙”，因此传统上被认为不太可能直接受到致幻剂的影响。

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图二 致幻剂诱导的新皮层神经元突触增强

研究人员发现，RSG第2/3层的LR神经元几乎不表达5-HT2A受体，这是致幻剂通常作用的“靶点”。按照传统观点，这类神经元应该不会对致幻剂产生反应。

然而，实验结果出人意料：给小鼠注射一次偏好作用于5-HT2A受体的致幻剂25CN-NBOH后2到3天，这些“无受体”的RSG神经元突触活动显著增强，表现为兴奋性突触电流频率明显上升且这种增强在所有测试剂量下都存在，不受性别影响。

更进一步，研究者发现这些神经元的树突棘密度也增加了，尤其是基底树突部分，说明它们形成了更多新的突触连接。作为对比，ACC中高表达5-HT2A受体的神经元也出现了类似的突触增强和结构重塑。但值得注意的是，这些神经元本身的“兴奋性”（即细胞对刺激的反应能力）并没有改变。

总结来说，尽管RSG神经元缺少公认的“致幻剂开关”（5-HT2A受体），单次用药仍能持久增强其突触连接并促进结构重塑，但不影响其自身电活动特性。这表明，致幻剂可能通过间接或非经典通路，影响那些传统认为“不该响应”的脑区，挑战了现有理论，揭示了大脑可塑性更复杂的调控机制。

图三 突触前5-HT2AR是致幻剂诱导缺乏突触后5-HT2AR的后压部神经元突触增强所必需的

尽管RSG的神经元自身几乎不表达5-HT2A受体，但研究发现致幻剂仍能增强这些细胞的突触连接。为了弄清这是如何发生的，研究人员使用基因技术特异性地在前丘脑神经元中“敲除”5-HT2A受体，从而创建了一种小鼠模型。其RSG区域的突触前输入（即来自前背侧丘脑的轴突）不再有这种受体。

实验发现：在正常小鼠中，致幻剂NBOH能迅速并持久地增强RSG神经元的突触活动（表现为sEPSC频率升高）和树突棘密度（代表新突触形成）。但在前丘脑缺乏5-HT2A受体的小鼠中，这种增强效应完全消失：RSG神经元的突触活动和结构重塑均不再发生。

作为对照，ACC因不依赖前丘脑输入，其神经元的突触增强仍可正常发生。

这说明虽然RSG神经元自身没有“钥匙孔”（5-HT2A受体），但致幻剂是通过激活“送信的前背侧丘脑神经元”上的5-HT2A受体，间接推动了RSG神经元的突触重塑。换句话说，致幻剂的作用依赖于突触前的“中介神经元”，而非直接作用于目标细胞。这种跨突触的调控机制揭示了大脑可塑性的一种新路径，即使某些脑区缺乏经典受体，仍可通过上游输入被“远程激活”。

该效应不影响神经元本身的电兴奋性且在雄性和雌性小鼠中一致。这一发现挑战了“致幻剂必须直接作用于目标细胞受体”的传统观点，为理解其广泛神经效应提供了新视角。

总结

新创建并验证的Htr2a条件性基因敲除小鼠品系为未来研究5-HT2A受体在全脑范围内介导致幻剂诱导可塑性中的重要性提供了可能。这将有助于检验关于5-HT2A受体在不同脑区、不同细胞类型以及细胞不同区室中特异性功能的新假说，从而更深入地理解5-HT2A受体的生理功能以及致幻剂对神经可塑性的调控机制。这类研究将有助于从理性与机制层面支持致幻剂药物在治疗特定疾病中的应用，并可能持续揭示致幻剂影响的神经环路远比此前所认识到的更为广泛。这预示着致幻剂治疗的应用前景比目前预测的更加广阔。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03257-w

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