浙大王福俤/闵军霞团队这篇PNAS文章，从队列到模型，从表达到表型，从机制到靶点，每一步都值得借鉴！

锌是人体必需的微量元素，参与300多种酶的活性调节，尤其在抗氧化、免疫调节、细胞凋亡等方面至关重要。 慢性肾病（CKD）患者普遍锌缺乏 ，但究竟是肾病导致缺锌，还是缺锌加重肾病，长期以来并不清楚。 2025年9月，浙江大学 王福俤教授 和 闵军霞教授 团队在PNAS发表题为 SLC39A8-mediated zinc dyshomeostasis potentiates kidney disease 的研究论文。

该研究首次揭示金属离子转运体SLC39A8 (ZIP8) 调控肾脏锌稳态干预肾脏疾病，在研究中利用多种肾脏疾病模型和转基因工具小鼠为肾脏疾病的疗提供了新靶点和新策略。

1. 临床发现：CKD患者肾组织中Slc39a8表达升高（表达有差异，差异影响表型）。

研究团队通过对100例不同分期CKD穿刺肾组织的免疫组化与双重免疫荧光，发现肾小管上皮细胞Slc39a8表达随CKD分期增加而阶梯式升高，且与eGFR呈显著负相关（r＝-0.68，P < 0.001）。高表达区几乎均位于LTL标记的近端小管，且同一区域伴随明显小管萎缩、间质炎症及Masson蓝染胶原沉积。多元回归校正年龄、血压、蛋白尿后，Slc39a8仍是eGFR下降的独立危险因素（β=-0.42，P=0.002）。由此建立“Slc39a8-小管-纤维化”临床关联，为后续功能研究提供依据。

图1. 全身SLC39A8 A391T knock-in小鼠展现出抵抗肾脏疾病表型

图2. Slc39a8肾脏特异性敲除可缓解多种肾脏损伤

图3. 锌离子稳态在I/R诱导的AKI中发挥关键作用

2.基因工程小鼠：肾小管特异性过表达Slc39a8足以自发致病
团队构建Ksp-Cadherin启动子驱动的Slc39a8转基因鼠（Slc39a8-Tg），发现：8周龄转基因鼠即出现轻度但持续的低度蛋白尿、血肌酐升高（≈1.5倍）及尿NGAL增加。PAS和TEM显示近端小管空泡变性、线粒体肿胀；间质可见散在炎症细胞浸润，胶原面积增加约2倍。肾皮质Western示E-cadherin下降、α-SMA与fibronectin上调，提示早期上皮-间质转化（EMT）表型。重要的是，这些变化在无任何外源毒素或免疫干预下即可发生，证明“Slc39a8升高-小管损伤”具有因果性。

3.急性打击模型：Slc39a8放大叶酸肾病并提高死亡率
为检验“二次打击”效应，给予同窝WT与Slc39a8-Tg鼠单次腹腔注射叶酸（250 mg kg-1），第14天分析：肾功能：转基因鼠血肌酐达WT的2.1倍，BUN升高1.8倍；28 d死亡率50% vs WT 10%（P<0.01）。纤维化：Masson三色阳性面积占皮质40%，为WT的2.6倍；天狼星红偏振光显示Ⅰ/Ⅲ型胶原显著增多。分子层面：转基因鼠TGF-β1、p-Smad3、Snail1升高，Nrf2及HO-1被抑制；免疫荧光示F4/80+巨噬与PDGFR-β+成纤维细胞共定位明显。结果说明，Slc39a8不仅启动损伤，更能将急性小管坏死推向不可逆纤维化。

图4. Slc30a1缺失引起的肾脏锌过载加重小鼠肾损伤

4.机制解析：锌超载→氧化应激→炎症-纤维化轴（定基因。选表型，做机制）

原子吸收与FluoZin-3 AM证实：转基因鼠肾皮质总锌和游离锌离子均升高约60%；HK-2细胞过表达Slc39a8后胞内锌荧光增强3倍。DHE、8-OHdG及MDA检测显示ROS爆发，抗氧化酶SOD、GPx活性下降；NAC干预可逆转ROS及下游炎症因子IL-6、MCP-1分泌。RNA-seq富集分析提示NF-κB、TNF-α信号居首，ChIP-qPCR证实p65直接结合IL-6启动子；条件培养基诱导THP-1巨噬细胞M1极化，进而刺激成纤维细胞胶原分泌。体外锌螯合剂TPEN或siRNA Slc39a8均可减少ROS、α-SMA和胶原Ⅰ表达，证实“锌-ROS-炎症-纤维化”为关键因果链。

图5. Slc39a8的肾脏缺失通过Zn-FOXO1-G6PC轴调控肾损伤

图6.Foxo1的肾脏过表达可以进一步挽救肾脏损伤

5.干预验证：锌螯合与抗氧化均能有效保护（临床意义）。叶酸损伤后即刻腹腔给予TPEN（5 mg kg-1 d-1×7 d），Slc39a8-Tg鼠血肌酐下降30%，尿NGAL下降45%，Masson阳性面积减少40%。同样时程给予NAC（200 mg kg-1 d-1）亦显著改善肾功能与纤维化评分，并降低F4/80+浸润及NF-κB磷酸化。两种干预均不引起全身低锌症状（血清锌、ALP水平正常），提示短期、局部螯合锌即可阻断Slc39a8病理效应，具有可转化的安全窗。

图7. EDTA螯合锌离子减轻AKI和CKD

本研究通过 临床-动物模型-细胞机制-药物干预的证据链，完美呈现肾小管Slc39a8上调→细胞内锌聚积→氧化应激与NF-κB炎症信号放大→促纤维化微环境形成→CKD进展的科研逻辑 。 肾小管上皮细胞中锌转运蛋白Slc39a8的过度表达，导致细胞内锌超载，诱发氧化应激和炎症反应，从而加速肾小管损伤和肾纤维化。 该结果不仅把锌“营养缺乏”传统观念扭转为“分布失衡”新视角，也为CKD提供了可靶向的“锌转运-氧化-炎症”干预节点。

闵军霞教授实验室网站链接：

https://person.zju.edu.cn/MinLab

王福俤教授实验室网站链接：

https://person.zju.edu.cn/FudiWang

恭喜 王福俤/闵军霞团队