王中林院士、蒲雄研究员AM：仿生水凝胶通过模拟内源性生物电促进软骨再生

关节软骨损伤因其无血管、无神经的特性，长期以来一直是临床修复的重大挑战。传统方法如外源性电刺激或电活性材料往往难以模拟天然软骨的内源性离子电子生物电特性，导致修复效果有限。近年来，生物电研究揭示软骨在机械压力下可产生离子电势，这一机制与细胞膜上的机械敏感离子通道（如Piezo1）密切相关，为软骨修复提供了新思路。

近日，中国科学院北京纳米能源与系统研究所王中林院士、蒲雄研究员和北京大学周永胜教授、励争教授合作成功开发出一种可植入的机械-离子电子水凝胶（MI-hydrogel），能够在外力作用下模拟天然软骨产生内源性生物电，协同机械刺激促进软骨再生。该水凝胶不仅具有良好的生物相容性和稳定性，还能在运动过程中激活Piezo1通道，调控代谢微环境，显著增强软骨细胞的分化和组织修复能力。相关论文以“Mechano-Iontronic Hydrogels Generating Biomimetic Endogenous Bioelectricity for Promoting Cartilage Regeneration”为题，发表在

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图1：机械-离子电子效应促进软骨再生的示意图 a) MI-hydrogel植入关节软骨缺损处；b) MI-hydrogel中的机械-离子电子转换机制；c) MI-hydrogel与其他组织修复方法的对比；d) 离子电子与机械刺激耦合作用下细胞内代谢示意图：Piezo1通道开放，促进谷氨酰胺转运，增强TCA循环。

研究人员首先通过对比天然软骨与MI-hydrogel的发电机制，发现两者均基于离子在非均匀变形下的迁移与极化产生电势。MI-hydrogel由聚N-丙烯酰甘氨酰胺（PNAGA）网络与生理盐水构成，其发电性能随聚合物浓度和离子含量的增加而显著提升。在30%压缩应变下，最佳配比的水凝胶可输出7.9 mV电压和120 nA电流，等效压电系数高达72,500 pC N⁻¹，且具备优异的循环稳定性。

图2：软骨与MI-hydrogel中的机械-离子电子转换 a) 软骨（左）与MI-hydrogel（右）中机械-离子电子转换的示意图；b) 电信号测试装置；c) 软骨不同压点处的电压信号；f) 不同MI-hydrogel的电信号输出；d,g) COMSOL模拟的孔隙压力分布；e,h) 电势分布曲线；i) MI-hydrogel的等效压电系数；j) 循环稳定性测试。

在体外实验中，研究人员将骨髓间充质干细胞（BMSCs）封装于GelMA中，并施加80 kPa的周期性压力以模拟关节运动。结果显示，接受离子电子与机械双重刺激的组别（I+ M+）在SOX9、COL2A1、ACAN等软骨标志基因和蛋白表达上显著高于其他对照组，Piezo1通道的激活程度也明显提升，表明MI-hydrogel能有效促进软骨分化。

图3：压力作用下BMSCs在MI-hydrogel中的软骨分化 a) 体外机械刺激装置示意图；b) 免疫荧光染色显示SOX9、COL2A1和Piezo1的表达；c–e) 不同处理下SOX9、COL2A1和Piezo1的mRNA表达水平。

进一步的动物实验在大鼠膝关节软骨缺损模型中进行。植入MI-hydrogel并进行跑步训练的大鼠（I+ M+组）在4周和8周后表现出更完整的软骨和软骨下骨再生，关节表面更光滑，植入物与原生组织融合更佳。Micro-CT分析显示该组骨密度和骨体积分数显著提高，步态分析也证实其功能恢复更为良好。

图4：MI-hydrogel植入促进体内软骨再生 a) 大鼠实验流程与时间线；b,f) 4周和8周后缺损区域的宏观视图、H&E染色、SOFG染色和免疫荧光染色；c,d,g,h) 软骨下骨骨密度（BMD）和骨体积分数（BV/TV）的定量分析；e,i) 软骨缺损愈合程度的量化。

代谢组学分析揭示，MI-hydrogel与运动耦合可显著调控软骨组织的代谢重编程。差异代谢物主要集中在谷氨酰胺代谢、三羧酸循环（TCA）和抗氧化途径。其中，谷氨酸、α-酮戊二酸、谷胱甘肽等代谢物水平上升，而谷氨酰胺水平下降，表明能量代谢向TCA循环倾斜，支持软骨细胞的合成代谢需求。

图5：MI-hydrogel在软骨中的代谢谱分析 a) 代谢组学实验示意图；b) 各组代谢物统计表；c) 代谢物类别组成圆图；d–f) 第4周差异代谢物的聚类热图；g–i) 第4周与第8周差异代谢物的Venn图；j–l) 代谢物类别间的相关性网络图。

机制研究表明，Piezo1的激活引起细胞内钙离子内流，进而激活CaMKII和谷氨酰胺酶1（GLS1），促进谷氨酰胺分解为TCA循环中间体，为软骨细胞提供能量和碳骨架。药理学抑制Piezo1或GLS1均显著削弱了MI-hydrogel的促软骨再生效果，证实该通路在修复过程中的关键作用。

图6：通过谷氨酰胺代谢促进软骨再生 a–d) 第4周和第8周I+ M+ vs I– M–组差异代谢物的火山图和热图；e,f) 代谢集富集分析（MSEA）；g–i) 代谢物相关性网络、弦图和Spearman相关图；j) 代表性代谢物的柱状图；k) 运动增强的离子效应诱导代谢重编程示意图。

该项研究不仅首次实现了仿生内源性生物电与机械刺激的协同作用，还揭示了其通过代谢重编程促进软骨再生的新机制。MI-hydrogel具备低感染风险、无需二次手术、使用便捷等优势，为软骨修复提供了一种新型治疗策略。未来，该技术有望拓展至其他组织工程领域，推动再生医学的创新发展。

来源：高分子科学前沿

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