突破性结果公布！二甲双胍血糖控制不佳，创新药物有效解决

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创新药物为2型糖尿病治疗提供多重获益方案。

整理：医学界报道组

第61届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会进行得如火如荼，当地时间9月16日15:00（北京时间9月16号21:00），中国学者北京大学人民医院纪立农教授在大会上分享了创新药——熊去氧胆小檗碱（HTD1801）3期临床试验SYMPHONY 2的积极结果：对于二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者，熊去氧胆小檗碱治疗安全性和耐受性良好，同时能显著改善血糖控制及关键心血管代谢指标，在复杂代谢疾病中展现出综合获益。

图1 纪立农教授在大会现场作报告

关于创新药熊去氧胆小檗碱

熊去氧胆小檗碱是一种靶向肠-肝系统的口服抗炎及代谢调节剂，作为熊去氧胆酸和小檗碱形成的离子盐，具有独特的双机制，可以通过激活AMPK并抑制NLRP3发挥其生物学活性。这两种关键机制与改善胰岛素抵抗、葡萄糖代谢、脂质代谢和肝脏炎症相关，为复杂代谢性疾病的治疗提供综合性解决方案。目前，熊去氧胆小檗碱正在开发用于治疗代谢及消化系统疾病。

熊去氧胆小檗碱在中国2型糖尿病患者中开展的两项3期临床试验（SYMPHONY 1和SYMPHONY 2）均达到了主要疗效终点及多个次要疗效终点。SYMPHONY 1和SYMPHONY 2试验是两项随机、双盲、安慰剂对照试验。SYMPHONY 1旨在评估熊去氧胆小檗碱在饮食及运动干预后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。SYMPHONY 2旨在评估熊去氧胆小檗碱在二甲双胍治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的有效性和安全性。两项研究的主要疗效终点为治疗24周后糖化血红蛋白（HbA1c）相对于基线的变化，次要终点包含HbA1c<7.0%的受试者百分比、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇、γ-谷氨酰转移酶和超敏C反应蛋白等。

熊去氧胆小檗碱单药治疗效果如何？

SYMPHONY 1试验在中国56个研究中心开展。经过4周单盲导入期后，符合条件的患者按2:1比例随机分配至熊去氧胆小檗碱1000mg每日两次组（N=271）或安慰剂组（N=136）。关键入组标准包括：符合WHO诊断标准的2型糖尿病、HbA1c 7.0%-10.5%。

两组患者基线特征均衡，24周时研究达到主要终点：熊去氧胆小檗碱组患者HbA1c平均变化值为-1.3%，安慰剂组为-0.61%，两组间差异为-0.65%（p<0.0001）。熊去氧胆小檗碱在基线较高的严重患者人群中展示出更优的疗效：在基线HbA1c≥8.5%的患者中，熊去氧胆小檗碱组的HbA1c自基线平均变化值为-1.5%。

此外，其他关键血糖、血脂及炎症指标也显著改善，包括餐后2小时血糖（2h-PPG）、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇及超敏C反应蛋白。

安全性方面，熊去氧胆小檗碱组与安慰剂组的不良事件发生率分别为75%和67%，严重不良事件发生率分别为3%和6%；仅1例接受熊去氧胆小檗碱治疗的患者发生轻度低血糖不良事件。

熊去氧胆小檗碱+二甲双胍治疗效果如何？

本次在EASD大会上纪立农教授分享的是SYMPHONY 2试验结果。

SYMPHONY 2试验在中国64个研究中心开展。经过4周单盲导入期后，符合条件的患者按2:1比例随机分配至熊去氧胆小檗碱1000mg每日两次组（N=365）或安慰剂组（N=184）。关键入组标准包括：符合WHO诊断标准的2型糖尿病、HbA1c 7.0%-10.5%、空腹血糖≤13.9mmol/L，且入组前已稳定使用二甲双胍≥8周。在整个双盲实施期间，二甲双胍剂量维持稳定（≥1500mg）。

两组患者基线特征均衡，平均年龄约55岁，男性占比约50%，血糖及心血管代谢指标均符合2型糖尿病特征。24周时达到主要终点：熊去氧胆小檗碱组患者HbA1c平均下降1.21%，安慰剂组下降0.68%（组间差异：-0.53%，p<0.0001）。熊去氧胆小檗碱在基线较高的严重患者人群中展示出更优的降低疗效：在基线HbA1c≥8.5%的患者中，熊去氧胆小檗碱组的HbA1c自基线平均变化值为-1.6%。33%的熊去氧胆小檗碱组患者在24周时HbA1c达标（<7%），显著高于安慰剂组（11%，p<0.0001）。

熊去氧胆小檗碱组在24周时餐后血糖和空腹血糖也显著降低，血脂水平和炎症标志物亦明显下降。

熊去氧胆小檗碱组和安慰剂组的不良事件发生率分别为75%和68%，严重不良事件发生率分别为4%和6%。仅5例患者发生低血糖不良事件（1例中度，4例轻度）。

综上，熊去氧胆小檗碱的安全性和耐受性良好。两项3期临床试验中均观察到了治疗期内熊去氧胆小檗碱组的HbA1c随治疗时间呈现出持续下降的趋势，提示熊去氧胆小檗碱具有持久改善2型糖尿病患者的血糖代谢的潜力。

说在最后

熊去氧胆小檗碱通过独特的肠-肝轴调节机制，在2型糖尿病患者中展现出强效降糖和改善代谢的双重优势。此外，针对代谢相关脂肪性肝炎适应症的临床2a期研究结果显示，熊去氧胆小檗碱可显著降低肝脏脂肪含量，并改善肝脏纤维化与炎症相关的一系列指标；在未专门针对减重的熊去氧胆小檗碱合并2型糖尿病临床2期试验中还发现熊去氧胆小檗碱有一定的减重效果。如今，全球代谢共病问题日益严峻，熊去氧胆小檗碱的出现，给代谢性疾病患者提供了突破性治疗思路。

责任编辑丨小林

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