中山大学最新研究：破解癌症耐药机制，锁定关键治疗靶点

【导读】肾细胞癌（RCC）仍然是一个严峻的临床挑战，其特点是极易发生转移，且对靶向治疗常出现内在或获得性耐药。然而，关于舒尼替尼耐药及肾细胞癌肿瘤进展的分子机制尚未完全明了。

近日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“TWF2 Drives Tumor Progression and Sunitinib Resistance in Renal Cell Carcinoma through Hippo Signaling Suppression”的研究论文，本研究旨在确认（TWF2）是肿瘤侵袭性和治疗耐药性的关键介导因子。TWF2 在肾细胞癌（RCC）细胞中的表达显著上调，尤其是在舒尼替尼耐药亚型中，并且与不良预后和治疗无反应性显著相关。功能分析表明，TWF2 通过抑制 Hippo 信号通路促进 RCC 细胞的侵袭、迁移、转移和舒尼替尼耐药性。这些发现凸显了 TWF2 作为克服肾细胞癌药物耐药性的有前景的治疗靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506367

背景知识

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肾细胞癌（RCC）是泌尿系统中一种常见的恶性肿瘤，流行病学数据显示其在年轻患者中的发病率呈上升趋势。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最常见的组织学亚型，约占肾细胞癌病例的 70% - 90%，其发病隐匿；仅有 10% 的患者出现典型的症状三联征，约 30% 的患者最初被诊断为远处转移。尽管接受了根治性肾切除术，但仍有 20% - 40% 的局限性肾细胞癌患者出现复发和转移性进展。转移性肾细胞癌患者的中位生存期不足 12 个月，5 年生存率在 5% - 12% 之间。根据指南，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）被推荐作为肾细胞癌的一线治疗药物。然而，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的临床疗效仍然有限：舒尼替尼和其他靶向药物在 60% 至 70% 的病例中表现出固有耐药性，而且大多数患者在治疗开始后的 16 个月内会出现获得性耐药。这些耐药机制极大地限制了长期的临床获益。肾细胞癌（RCC）进展和转移的分子驱动因素尚未完全阐明，这凸显了研究耐药途径和识别新型生物标志物以支持开发更有效的个体化治疗策略的必要性。

TWF2 的 Met99 位点介导其在体内外促进肾细胞癌进展及舒尼替尼耐药的功能

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通过检测 TWF2 M99A 突变对肾细胞癌（RCC）细胞行为的影响，研究人员评估了 TWF2 与 YAP 通过 Met99 相互作用的生物学功能相关性。CCK-8 和集落形成实验表明，与野生型 TWF2 不同，TWF2 M99A 突变体的过表达并未增加 786-O 细胞的增殖。伤口愈合和迁移实验进一步表明，野生型 TWF2 增强了 RCC 细胞的迁移和侵袭能力，而 M99A 突变体则没有这种作用。在肺转移模型中，TWF2 M99 位点的突变显著削弱了 RCC 细胞形成肺转移灶的能力。这些发现支持了 Met99 在介导 RCC 进展中的作用，并表明它可能也是 TWF2 驱动的舒尼替尼耐药性所必需的。在舒尼替尼敏感的 786-O 和 769-P 细胞中进行的药物敏感性实验表明，TWF2 M99A 过表达并未赋予耐药性，而野生型 TWF2 则显著降低了药物敏感性。通过利用异种移植小鼠模型进行体内验证表明，野生型 TWF2 过表达在舒尼替尼治疗后导致肿瘤负荷增加，而 M99A 突变体未能诱导耐药性。总之，这些结果表明 Met99 是 TWF2 驱动肾细胞癌进展和治疗耐药性的关键介质。

M99A 突变在体外和体内均抑制肾细胞癌进展及舒尼替尼耐药性

结论

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总之，本研究提供了有力证据表明，TWF2 通过与 YAP 相互作用并使其稳定，在促进肾细胞癌（RCC）进展和对舒尼替尼耐药方面发挥着关键作用。将 TWF2-YAP 相互作用抑制剂 Sal E 与舒尼替尼联合使用，代表了一种有前景的治疗策略，有望改善肾细胞癌患者的临床结局。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202506367

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