心情不好睡不好？徐州医科大学王允/徐医附院郭琳团队揭示氯胺酮激活星形胶质细胞蛋白快递抗抑郁机制

目前的抗抑郁治疗存在起效延迟和疗效不足等若干局限性推动了对新治疗策略的探索。“明星抗抑郁药物”氯胺酮能产生快速且持久的抗抑郁效果，但其分子机制极其复杂仍不明确。

基于此，2025年9月16日，徐州医科大学药学院王允教授&徐州医科大学附属医院药学部郭琳教授研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Sustained antidepressant actions of ketamine involve TAMM41-mediated transfer of astrocytic sigma-1 receptor to neuron”揭示了氯胺酮的持续抗抑郁作用涉及TAMM41介导的星形胶质细胞sigma-1受体向神经元的转移。

在此，作者阐明了星形胶质细胞向神经元转移sigma-1受体（S1R）与氯胺酮的抗抑郁作用相关。从机制上讲，发现氯胺酮激活了线粒体蛋白TAMM41，进而通过TAMM41-心磷脂-外泌体轴促进星形胶质细胞S1R的转移。此外，特异性敲除星形胶质细胞中的TAMM41会导致小鼠出现类似抑郁的行为并消除氯胺酮的持续抗抑郁效应。受这些关于内源性外泌体递送S1R的发现启发，作者设计了一种策略，利用人红细胞释放的外泌体和合成的S1R mRNA构建了包裹S1R的工程化外泌体（S1R-EXOs）。发现外源性的S1R-EXOs能够有效地将S1R递送至S1R基因敲除小鼠的神经元中。最后，作者验证了外源性的S1R-EXOs具有抗抑郁样效应。作者的研究揭示，星形胶质细胞中的TAMM41通过外泌体将S1R递送至神经元，是氯胺酮产生持续抗抑郁作用的基础，为抑郁症治疗提供了新的潜在策略。

图一 氯胺酮对S1R从星形胶质细胞向神经元转移的影响

为了评估星形胶质细胞中S1R的转移，作者首先用S1R-EGFP病毒感染C8-D1A小鼠星形胶质样细胞，然后收集条件培养基用于处理Neuro-2a小鼠神经元样细胞。

在C8-D1A细胞中用10 μM的氯胺酮处理后，与正常条件培养基相比，在24小时后在Neuro-2a细胞中明显观察到EGFP的存在。有趣的是，氯胺酮降低了星形胶质细胞内S1R的表达水平。

研究发现，氯胺酮的抗抑郁作用可能与一种特殊的“蛋白质转移”有关，星形胶质细胞将S1R蛋白传递给神经元。

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实验显示，原本缺乏S1R的神经元，在接触了来自星形胶质细胞的培养液后，能获得S1R蛋白，尤其是当这些星形胶质细胞被氯胺酮处理过时，这种转移更明显。获得S1R后，神经元的树突变得更长、分支更多，这是抗抑郁效应的典型表现。但如果星形胶质细胞本身没有S1R，这种效果就消失了。

有趣的是，神经元无法将S1R传回给星形胶质细胞，说明这种转移是“单向”的。在小鼠大脑中也观察到类似现象：通过基因技术让星形胶质细胞表达带标记的S1R，注射氯胺酮3天后，这些标记的S1R出现在了神经元内部。

这表明，氯胺酮可能通过促进星形胶质细胞向神经元转移S1R蛋白发挥其快速抗抑郁作用。

图二 氯胺酮对TAMM41的激活作用

研究发现，氯胺酮可能通过直接作用于一种叫TAMM41的蛋白来发挥效应。

实验显示，氯胺酮能快速增加细胞内心磷脂的含量，并在24小时后提升TAMM41蛋白水平。早期的变化提示它可能直接“结合”并激活TAMM41，而不是通过增加蛋白数量。

分子模拟和细胞热稳定性实验（CETSA）证实，氯胺酮能与TAMM41直接结合，增强其稳定性。体外实验进一步证明，氯胺酮可促进TAMM41生成其下游产物CDP-DAG。

这表明，氯胺酮是一种能直接结合并激活TAMM41的分子，TAMM41很可能是其新的作用靶点。

图三 星形胶质细胞TAMM41对氯胺酮抗抑郁作用的影响

在揭示了TAMM41在氯胺酮诱导的星形胶质细胞S1R转移中的作用以及TAMM41作为氯胺酮分子靶点之后，作者进一步探究星形胶质细胞中的TAMM41是否能够介导氯胺酮的抗抑郁作用。

为了在海马区特异性敲除星形胶质细胞中的TAMM41，将AAV-GFAP-CRE病毒注射到TAMM41基因条件性敲除小鼠体内。三周后，免疫染色显示TAMM41的敲除效率高且具有特异性。

随后对小鼠进行了一系列与抑郁相关的行为学测试，包括悬尾实验、强迫游泳实验、旷场实验和糖水偏好实验。结果显示，与对照组相比，海马区TAMM41特异性敲除小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间明显增加。糖水偏好率和旷场实验中的中心区域停留时间下降，但总移动距离与对照组相比无显著差异。这些数据表明，星形胶质细胞中TAMM41的缺失会导致类似抑郁的行为。

接下来，作者利用上述条件性敲除小鼠研究星形胶质细胞TAMM41对氯胺酮抗抑郁作用的影响。与氯胺酮具有快速且持续抗抑郁效应的特征一致，作者在普通小鼠中观察到，单次注射氯胺酮后1小时和3天，其抗抑郁作用均能缓解类似抑郁的行为。而在TAMM41条件性敲除小鼠中给予氯胺酮处理后，氯胺酮的抗抑郁作用在给药后1小时仍然存在，但在3天时已消失。这表明星形胶质细胞中的TAMM41参与了氯胺酮的持续抗抑郁效应，而非其快速起效的作用。

图四 工程化外泌体包裹S1R mRNA，模拟大脑中的S1R跨细胞转移

如前所述，内源性外泌体递送S1R是氯胺酮产生抗抑郁效应的机制之一。此外，S1R的表达在抑郁症中显著降低。受此启发，作者提出，外源性的工程化外泌体包裹S1R可能具备递送S1R的能力，并有望成为一种治疗抑郁症的新策略。

为了改进治疗方法，研究人员开发了一种新型“基因快递”S1R-EXOs：不再用传统细胞生产外泌体，而是利用人红细胞来源的外泌体，里面包裹着能制造S1R蛋白的mRNA。实验证明，这种外泌体能顺利进入神经元，并“指挥”细胞生产出有功能的S1R蛋白：不仅蛋白成功表达，还激活了下游的ERK信号通路。

在小鼠体内，注射后24小时，这些外泌体就能大量进入大脑，尤其富集在与情绪调节相关的前额叶皮层且主要被神经元吸收。在S1R缺失的小鼠中，单次注射就能显著提升S1R水平并激活相关通路。

这说明，S1R-EXOs能有效模拟氯胺酮引起的S1R转移过程，是一种安全、高效的新型治疗策略，有望用于快速抗抑郁治疗。

总结

作者证明了氯胺酮能够直接结合线粒体蛋白TAMM41，通过外泌体促进星形胶质细胞中的S1R向神经元转移。敲除星形胶质细胞中的TAMM41会抑制氯胺酮的持续抗抑郁作用。与内源性外泌体介导S1R转移的治疗效应一致，外源性的工程化S1R-EXOs能够产生类似氯胺酮的抗抑郁样效应。本研究揭示了氯胺酮抗抑郁作用的新分子机制，为抑郁症的治疗提供了潜在的新策略。包裹S1R的外泌体是一条极具前景的途径，值得进一步深入探索。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03248-x

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