体内CAR-T革命性进展

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近年来，体内CAR-T工程提供了一种更简便、更经济的替代方案，正在如火如荼地开展，将会彻底改变癌症免疫治疗的格局。

体内CAR-T技术解决的核心问题1. 简化制造流程，降低成本

体内方法通过直接向患者体内递送CAR基因，省去了这些复杂步骤，预计可降低70%以上的制造成本。

2. 缩短治疗等待时间

体内方法可实现"即用型"治疗，大大缩短了急需治疗患者的等待时间。

3. 避免淋巴细胞清除

体外CAR-T通常需要化疗预处理来清除淋巴细胞，而体内方法可能无需这一步骤，减少了治疗相关毒性和对免疫系统的影响。

目前体内CAR-T递送技术对比技术参数脂质纳米颗粒(LNP)慢病毒载体腺相关病毒(AAV)聚合物纳米颗粒递送效率

中等(10-30%)

高(30-60%)

中等(20-40%)

低至中等(5-20%)

表达持续时间

短(数天)

长期(基因组整合)

中期(数周至数月)

短(数天)

基因组整合风险

高风险

低风险

靶向特异性

需抗体修饰(如CD3抗体)

需表面工程(如DARPin修饰)

依赖血清型选择

需靶向配体修饰

制造复杂度

低(基于mRNA疫苗平台)

临床成熟度

高(已用于COVID疫苗)

中(多个临床阶段产品)

高(多个获批基因疗法)

低(临床前阶段)

典型给药频率

需多次给药

单次给药

单次给药

需多次给药

主要优势

• 瞬时安全表达• 可多重负载• 快速量产

• 高转导效率• 持久表达• 临床经验丰富

• 低免疫原性• 组织靶向性• 非整合型

• 可降解• 结构可调• 低免疫原性

主要局限

• 肝靶向性• 表达时间短• 靶向修饰复杂

• 插入突变风险• 生产复杂• 预存免疫

• 载体容量有限• 中和抗体问题• 生产成本高

• 转染效率低• 稳定性差• 体内行为复杂

代表临床进展

• Capstan心脏纤维化项目• BioNTech实体瘤项目

• EXUMA Biotech血液瘤试验• Umoja VivoVec平台

• 诺华眼科基因疗法• Pfizer血友病项目

• MIT胰腺癌研究• 哈佛脑肿瘤项目

适用场景

需短期调控的急性治疗联合疗法中的时序控制

需长期持续表达的慢性疾病造血系统疾病

局部组织靶向治疗非分裂细胞基因修饰

局部给药系统联合药物递送

技术平台选择决策树

1. 首要考虑因素：

• 需要长期表达 → 选择病毒载体(慢病毒/AAV)

• 需要短期可控表达 → 选择LNP/聚合物系统

安全性优先级：

• 最高安全性要求 → AAV或LNP

• 可接受一定风险 → 慢病毒

靶向需求：

• 精准T细胞靶向 → 抗体修饰LNP/靶向慢病毒

• 组织特异性 → AAV特定血清型

生产考量：

• 快速规模化 → LNP

• 已有病毒生产设施 → 病毒载体

最新技术突破方向

LNP系统优化：

• 新型可电离脂质设计(C12-200系列)

• 膜融合增强剂(如VSV-G模拟肽)

• 多重负载技术(mRNA+siRNA共递送)

病毒载体创新：

• 靶向性衣壳改造(如AAV-DJ)

• 整合位点控制(如Sleeping Beauty转座酶)

• 免疫逃避设计(如CD47伪装)

聚合物系统进展：

• 刺激响应型聚合物(如pH敏感PBAE)

• 自组装核壳结构

• 细胞穿透肽整合

2-4周

8-12周

10-14周

4-6周

单批次产量

10^15剂量/批

10^12剂量/批

10^13剂量/批

10^14剂量/批

储存条件- 20℃或 - 80℃冷链(冻干后4°C)

- 80℃或液氮-196℃

-80°C

-80°C或冻干

灌装规格

多剂量(5-10ml)

单剂量(1-2ml)

单剂量(0.5-1ml)

多剂量(2-5ml)

质量控制项目

15-20项

25-30项

20-25项

18-22项

制造与规模化难题

1. 载体生产放大

   ：病毒载体产量低，LNP生产需要优化靶向性

2. 质量控制

   ：需要严格评估载体效力、靶向特异性和遗传载荷完整性

3. 储存稳定性

   ：多数平台需要冷链，冻干技术增加复杂性

• 脱靶风险

• 载体分布与持久性

• 对递送载体的免疫反应

• 生殖系整合可能性

目前已有多个体内CAR-T项目陆续进入临床开发，譬如：

1. EXUMA Biotech的CCT303-406

   ：针对HER2+实体瘤的慢病毒载体(Phase I)

2. Capstan Therapeutics

   ：用于心脏纤维化的LNP-mRNA平台(临床前)

3. Umoja Biopharma的VivoVec™

   ：血液恶性肿瘤项目(IND申报阶段)

体内CAR-T工程代表着细胞免疫治疗的范式转变，解决了当前体外方法的关键限制。虽然仍面临效率、规模和安全性优化等挑战，但这项技术的潜在益处是巨大的。预计未来5年内，体内CAR-T产品有望风风火火地开展更广泛的临床应用探索，随着技术的成熟，体内CAR-T工程不仅可能改变癌症治疗格局，还有望应用于自身免疫疾病、传染病和纤维化等领域，真正实现"活体药物"的广泛治疗潜力。

参考文献

1.Li YR, et al. (2025). In vivo CAR engineering for immunotherapy. Nature Reviews Immunology.

2.Bui TA, et al. (2024). Advancements and challenges in developing in vivo CAR T cell therapies for cancer treatment. eBioMedicine 106:105266.

3.Hamilton JR, et al. (2024). In vivo human T cell engineering with enveloped delivery vehicles. Nature Biotechnology.

4.Zhao G, et al. (2024). In vivo production of CAR-T cells using virus-mimetic fusogenic nanovesicles. Science Bulletin 69(3):354-366.

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