鉴证实例 第12期｜呋喹替尼联合方案有望助力延长晚期结直肠癌患者生存

引言

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率在全球居于恶性肿瘤第三位，死亡率高居第二位，严重威胁人民群众的生命健康1。近年来，随着抗血管生成药物及其他多种治疗手段的应用，患者生存呈积极的改善趋势。为进一步开拓学术思维、推动肿瘤领域诊疗进步，【鉴证实例】系列栏目特邀临床医生分享病例，并请专家结合研究与指南进行点评。

本期由上海交通大学医学院附属仁济医院焦锋教授分享一例呋喹替尼联合免疫治疗应用于晚期结直肠癌患者的临床病例，并邀请中山大学附属第六医院邓艳红教授对该病例进行点评, 以与专业人士交流讨论。（提示注意：以下病例简评仅系相关主治医生在执业过程中的病情回顾与评述，供医生读者科学交流和参考。个体病例通常具有差异性，具体治疗方案及用药应当结合个体情况作出，并严格遵循医嘱。）

病例点评专家

- 邓艳红 教授 -

中山大学附属第六医院

• 主任医师、博士生导师，博士后合作导师

• 国家自然科学杰出青年基金获得者

• 中山大学附属第六医院副院长，肿瘤科学科带头人，国家药物临床试验机构主任

• 中山大学医学院肿瘤教研室主任

• 中国抗癌协会整合肿瘤专委会副主任委员

• 中国抗癌协会大肠癌科普专委会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委

• 广东省医学会肿瘤学分会副主任委员

• 广东省研究型医院学会秘书长

• 广东省南方肿瘤临床研究学会副会长

• 以第一/通讯作者在J Clin Oncol (3篇)，Cancer Cell，Lancet Gastroenterol & Hepatol，Lancet Oncology， Clin Cancer Res等高水平期刊发表论文70余篇

病例提供专家

- 焦锋 教授 -

上海交通大学医学院附属仁济医院

• 医学博士

• 上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科 副主任医师

• 中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会 委员

• 中国抗癌协会多原发及不明原发肿瘤专委会 委员

• 中国研究型医院学会胰腺疾病专委会青年委员会 委员

• 中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专委会 秘书

• 中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组 秘书

• 长三角肿瘤专科联盟 副秘书长

• 上海市医学会肿瘤内科专科分会 秘书

• 中国胰腺肿瘤临床协作组 秘书

• 执笔《CSCO胰腺癌诊疗指南》中文及英文版

• 主持完成国自然青年项目1项，参与国自然重大研究计划、面上项目多项

• 以第一和通信作者发表SCI论文10余篇

基本情况：

基本信息：

男性，45岁

ECOG评分：1分

主诉：腹部坠胀不适1周

现病史：2018年3月检查发现盆腔肿块，腹部CT检查：乙状结肠占位，考虑结肠癌可能，伴周围多发淋巴结，病灶与邻近前列腺及膀胱分界不清

图1 2018年3月影像学检查

2018年3月行盆腔肿块穿刺检查病理示：腺癌

临床分期：cT4bNxM0

既往史及家族史：腹部坠胀不适1周否认高血压、否认糖尿病病史；否认家族遗传病史及肿瘤相关病史

既往抗肿瘤病史——介入化疗：

2018年3月至2018年6月在介入科行4次介入化疗，具体不详

2018年5月腹部CT增强：直乙结肠占位并累及浆膜外可能，恶性肿瘤性病变需考虑，周围脂肪间隙模糊伴多发小淋巴结

2018年7月腹部CT增强：直乙结肠占位并累及浆膜外可能，恶性肿瘤性病变需考虑，周围脂肪间隙模糊伴多发小淋巴结，较前片（2018年5月）大致相仿

图2 2018年5月及7月影像学检查

既往抗肿瘤病史——腹腔探查术：

2018年7月全麻下行剖腹探查术，术中见直乙结肠交界处10*8cm质硬肿块，浸润骶前、左侧盆壁和膀胱前列腺，肿块固定几乎无法推动；探查其余结肠、小肠、肝脏等未及明显异常肿块；术中与家属商议后家属拒绝进一步手术，拒绝结肠造瘘术

转化一线治疗：

• 治疗方案：

2018年7月至2018年11月行一线6周期贝伐珠单抗靶向联合XELIRI方案化疗，具体方案：贝伐珠单抗 500mg d1 +伊立替康300mg d1+ 卡培他滨 1.5g bid po d1-14，Q21d

• 疗效评估：部分缓解（PR）

2018年10月腹部CT增强：直乙结肠占位并累及浆膜外可能，恶性肿瘤性病变需考虑，周围脂肪间隙模糊伴多发小淋巴结，较前片（2018年8月）明显减小

2018年12月腹部CT增强：直乙结肠占位并累及外膜外及左侧盆壁，考虑恶性肿瘤，并侵犯下游直肠(可能存在内瘘)，周围脂肪间隙模糊伴多发小淋巴结

图3 2018年10月及12月影像学检查

• 直肠肿瘤切除术：

2018年12月行直肠肿瘤切除手术，术中盆腔网膜与腹壁广泛粘连，肿瘤转化治疗后表现，位于距肛缘上10cm，大小直径约3cm，溃疡型，质地僵硬，边界不清，突破浆膜，肠系膜及血管根部可及多枚肿大淋巴结。肿瘤侵犯左侧侧腹壁以及左侧输尿管入膀胱处。探查余结肠、小肠、肝脏、盆腔（-）

术后病理：直肠癌根治标本“直肠”腺癌II级（浸润溃疡型5*2*1cm），侵至纤维外膜；脉管及神经束未见侵犯，“上下切缘”、剥离面、肿瘤平面肠壁淋巴结（0/11）、“肠系膜根部淋巴结”示脂肪组织，均阴性。另见钙化血吸虫虫卵沉积

“直肠”腺癌II级，肿瘤细胞CK7（-）、CK20（+）、ki-67（70%）、p53（+++）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）

基因检测：KRAS/NRAS/PIK3CA/BRAF基因全野生型

分期：ypT4bN0M0，IIC期

• 术后放化疗：

术后行放疗28次，具体不详 ；2019年3月至2019年6月行术后5周期贝伐珠单抗靶向联合XELIRI方案化疗，具体方案：贝伐珠单抗500mg d1 +伊立替康300mg d1+卡培他滨1.5g bid po d1-14，Q21d

2019年7月至2019年12月行卡培他滨维持化疗，具体方案：卡培他滨 1.5g bid po d1-14，Q21d

• 疗效评估：疾病进展（PD）

2019年12月复查腹部CT增强：直肠癌根治术后”改变，吻合口处团状软组织密度灶，与邻近肠道及盆壁分界不清，首先考虑肿瘤复发可能；前腹壁切口疝小形成

图4 2019年12月影像学检查

• 姑息性直肠切除+结肠造口：

2019年12月全麻下行姑息性直肠切除术（远端关闭）+乙状结肠造口术+复杂肠粘连松解术

术中：肿瘤位于原直肠吻合口下，直径约5cm，肠腔外生长，占肠腔半圈，与腹壁固定，无法推动

术后病理：“直肠”肌层及外膜见管状腺癌II级浸润。一侧切缘外膜见癌组织累及。剥离面见少量癌组织。肠壁见癌结节一枚。另一侧切缘阴性

专家点评

该例患者为cT4bNxM0患者，《CSCO结直肠癌诊疗指南（2025版）》推荐对于有症状原发性潜在可切除的T4b，M0患者，推荐缓症手术+转化性药物治疗2。腹腔探查术中与家属商议后家属拒绝进一步手术和结肠造瘘术。采用贝伐珠单抗联合XELIRI方案转化线治疗达PR后，行直肠肿瘤切除手术，术后病理分期ypT4bN0M0，IIC期。术后行放疗28次，行术后5周期贝伐珠单抗联合XELIRI方案治疗，后行卡培他滨维持治疗，疗效评估为PD。行“姑息性直肠切除术（远端关闭）+乙状结肠造口术+复杂肠粘连松解术”。如何为患者制定后续治疗方案，值得深入思考和探讨。

二线治疗：

• 治疗方案：

2020年2月至2020年5月行二线6周期贝伐珠单抗靶向联合XELOX方案化疗，具体方案：贝伐珠单抗 300mg d1+奥沙利铂200mg d1+卡培他滨 1.5g bid po d1-14，Q21d

2020年5月至2022年1月行二线卡培他滨维持化疗，具体方案：卡培他滨 1.5g bid po d1-14，Q21d

• 疗效评估：疾病稳定（SD）

图5 二线治疗期间影像学检查

2022年1月入院评估疗效PD

2022年1月腹部CT增强：直肠术后+乙状结肠造口术后，吻合口处肿瘤复发，周围新发小淋巴结，病灶与盆腔段小肠、膀胱可能存在粘连，造瘘口疝

图6 2022年1月影像学检查

专家点评

该例患者转化一线治疗采用贝伐珠单抗+伊立替康+卡培他滨治疗，手术后病理分期为ypT4bN0M0，IIC期，患者为pMMR/MSS型。《CSCO结直肠癌诊疗指南（2025版）》中对于一线接受伊立替康治疗（MSS或MSI-L/pMMR，RAS和BRAF均野生型），二线治疗推荐CAPOX方案（又称XELOX方案）±贝伐珠单抗。该患者行6周期该方案治疗后，予卡培他滨维持治疗。患者在二线治疗期间疾病稳定，治疗结束后疾病进展，如何为这类患者选择能够有效控制疾病进展、延长生存的三线及以上治疗方案是临床关注的重点。

三线治疗：

• 治疗方案：

2022年1月至2024年2月行三线呋喹替尼靶向联合PD-1单抗免疫治疗。具体方案：呋喹替尼5mg qd po d1-14 + PD-1单抗 200mg d1，Q21d

• 疗效评估：SD

2024年3月腹部CT增强：“直肠癌术后+左前下腹壁造瘘术后”：骶骨前方“直肠”残端旁少许条索灶（与盆腔局段回肠存在粘连），较前（2023年11月）相仿

图7 三线治疗期间影像学检查

• 三线维持治疗：

2024年2至今行三线呋喹替尼维持治疗，具体方案：呋喹替尼 5mg qd po d1-14，Q21d

• 2024年7月疗效评估：SD

2024年7月腹部CT增强：“直肠癌术后+左前下腹壁造瘘术后”：骶骨前方“直肠”残端旁少许条索灶（与盆腔局段回肠存在粘连），较前（2024年3月）相仿，请结合临床、随访。脂肪肝，肝脏多发囊肿。右肾细小结石。前列腺小钙化灶

图8 2024年7月影像学检查

• 不良反应：无明显毒副反应，PS评分1分

图9 病程示意图

专家点评

MSS/pMMR型结直肠癌的肿瘤微环境以免疫抑制型为主，免疫治疗效果较差3。抗血管治疗可缓解肿瘤微环境中的免疫抑制状态，联合免疫治疗可起到协同抗肿瘤作用4。呋喹替尼是一种抗血管生成小分子TKI，其作用机制为高选择性抑制血管内皮生长因子受体1/2/3靶点，抑制肿瘤血管生成5。随机双盲多中心Ⅲ期FRESCO研究和FRESCO-2研究提示，在三线及以上晚期结直肠癌患者中，与安慰剂组相比，呋喹替尼组患者总生存期（OS）与无进展生存期（PFS）显著延长，且整体耐受性良好6,7。呋喹替尼联合信迪利单抗治疗的Ib期、多中心研究结果显示，在至少经二线治疗失败的转移性结直肠癌患者中，客观缓解率（ORR）为22.7%（95%CI 11.5-37.8%），疾病控制率（DCR）为86.4%（95%CI 72.6-94.8%），中位PFS为5.6个月（95%CI 4.3-7.5），中位OS为11.8个月（95%CI 8.2-NA），提示对于标准治疗失败或不适合进行标准治疗的晚期结直肠癌患者，呋喹替尼联合信迪利单抗是一种具有前景的治疗方案8。呋喹替尼已被《CSCO结直肠癌诊疗指南（2025版）》纳入推荐2。本例患者经呋喹替尼联合PD-1单抗三线治疗之后呋喹替尼维持治疗，PFS＞31个月，治疗期间未出现明显毒副反应。

该例晚期直肠癌患者经历了三线治疗，从一开始的介入化疗，到转化一线的化疗+靶向治疗和手术后的化疗+靶向治疗，到二线的化疗+靶向治疗，到三线的呋喹替尼+免疫治疗，后以呋喹替尼单药维持治疗。目前，患者OS尚未达到，已超过85个月，有望进一步延长生存。期待随着临床的广泛应用，呋喹替尼能为更多晚期结直肠癌患者带来长期生存的希望。

【鉴证实例】系列栏目后续将呈递更多有价值的临床病例分享、大咖专业见解，诚邀读者品鉴！

参考文献：

1. Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.[J] CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

2. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2025. 北京：人民卫生出版社，2025.

3. Liu JL, et al. "Cold" colorectal cancer faces a bottleneck in immunotherapy. World J Gastrointest Oncol. 2023 Feb 15;15(2):240-250.

4. Fukumura D, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):325-340.

5. 孙利英,毛野,黄志群,等. 呋喹替尼在晚期结直肠癌中的研究进展. 肿瘤防治研究,2021,48(12):1135-1142.

6. Li J, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018;319(24):2486-2496.

7. Dasari A, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2023;402(10395):41-53.

8. Ye Guo, et al. 2021 ASCO, Abstract 2514.

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撰写：Arrival

审校：Robert

排版：Sophia

执行：Squid

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