SciTranslMed丨邵志敏/江一舟/刘荣花/金希报道三阴性乳腺癌免疫治疗耐药新机制：干扰素诱导T细胞衰老

在乳腺癌的诸多亚型中，三阴性乳腺癌（TNBC） 以 侵袭性强、预后差著称，被称为 “ 最毒 ” 的乳腺癌类型。尽管免疫检查点抑制剂 等 免疫治疗 为 此 类患者带来 希望 ，但在 新辅助治疗阶段 ， 筛选潜在 治疗 响应人群仍缺乏可靠 生物 标志 物 ， 这一问题 制约 患者 临床 获益 。

近日 ，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 邵志敏 、 江一舟 、 金希 团队 联合复旦大学生物医学研究院 刘荣花 团队在 Science Translational Medicine 杂志上 发表了题为 Interferon-induced senescent CD8 + T cells reduce anti-PD1 immunotherapy efficacy in early triple-negative breast cancer 的研究论文。 该研究 通过 整合 171 例 接受 新辅助治疗 TNBC 患者 的多模态数据 ， 首次 揭示 I 型干扰素诱导 CD8 + T 细胞衰老 与 NAD+ 代谢紊乱 是 介导抗 PD-1 免疫治疗抵抗 的关键机制 ， 并 发现补充烟酰胺单核苷酸（ NMN ）可有效逆转 CD8 + T 细胞衰老 ， 增强抗 PD-1 疗效 。

在 2024 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（ SABCS ）上，邵志敏教授 公布了 III 期 CamRelief 临床 研究结果 ，研究论文 同步发表于《美国医学会杂志》（ JAMA ）（ JAMA. 2025 Feb 25;333(8):673-681. doi: 10.1001/jama.2024.23560. ）。该全国多中心、随机双盲 III 期试验显示，在新辅助化疗基础上联合卡瑞利珠单抗，可显著提高 TNBC 患者的病理完全缓解（ pCR ）率（ 56.8% vs 44.7% ），且不同 PD-L1 表达、淋巴结状态和疾病分期的患者均观察到获益。尽管 CamRelief 研究验证了免疫联合化疗的临床可行性，该策略仍面临重要挑战： 目前缺乏有效预测标志物精准识别应答人群，部分患者不可避免地出现原发性耐药，限制了整体治疗获益的提升 。

多组学解析 疗效相关 微环境 特征

为了解决上述问题 ， 研究团队 收集了 试验队列中 171 例接受新辅助化疗联合 抗 PD-1 免疫治疗（或单纯化疗）的早期 TNBC 患者样本 与 6 例晚期 TNBC 样本 进行多组学 整合分析， 包括单细胞 转录组检测 。通过对肿瘤微环境的高分辨率系统性解析， 研究团队发现早期 TNBC 的微环境呈现免疫激活的特征。疗效关联分析 显示 ，抗 PD-1 治疗无响应的 早期 TNBC 显著富集 一类 干扰素刺激基因高表达的 CD8 + T 细胞亚群 。进一步的功能研究表明，这群细胞并非传统的效应或耗竭 T 细胞，而是进入了一种 细胞衰老 状态 ，呈现细胞毒性功能缺陷和免疫应答能力丧失的功能表型。

治疗响应机制揭示助力药物增效

为了深入探索 这群 细胞形成与效应机制， 研究人员通过 体内外实验 ，发现肿瘤微环境中 HLA-DR + 单核细胞是 诱导 CD8 + T 细胞衰老的 I 型干扰素的主要来源 。 干扰素 持续激活 CD8 + T 细胞中 的 IFN 信号通路，导致细胞内 PARP 家族基因上调， 引发 NAD+ 的过度消耗，进而 导致 细胞衰老和功能失调。

基于上述机制，研究团队提出了靶向 NAD+ 代谢的干预策略 。 体外实验表明，补充 NAD+ 的前体物质 NMN 能够逆转 ISG + CD8 + T 细胞的 衰老表型 。 团队进一步整合了 患者来源类器官 -T 细胞共培养和 移植瘤 小鼠 等临床前模型，共同 证实 NMN 与抗 PD-1 抗体联合治疗能够显著增强疗效 。 这一发现为克服早期 TNBC 免疫治疗耐药提供了潜在的治疗方案。

综上所述，以上研究解析了早期TNBC的免疫治疗响应机制，鉴定疗效预测标志物并提出联合治疗策略，为三阴性乳腺癌的精准免疫治疗提供重要理论依据。值得 关注 的是， 本研究系 复旦肿瘤乳腺癌临床转化研究体系 的又一重要成果， 拓展和升华了 CamRelief 研究的转化价值。 相关疗效标志物和联合治疗 策略已 申请专利，助力实现医学科技成果转化与落地 ，进一步完善 “ 临床问题 - 科学研究 - 临床实践 ” 的闭环。

来自复旦大学附属肿瘤医院的 傅彤、 金希 、贺敏、陈一瑜、杨云松为本论文共同第一作者；邵志敏、江一舟、金希和来自复旦大学的刘荣花 为本文通讯作者。

邵志敏 / 江一舟 / 金希 团队现广纳贤才，诚邀有志之士加入，共同探索学术前沿。我们现面向社会公开招聘博士后与研究助理， 欢迎将个人简历发送至 15111230037@fudan.edu.cn 。

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adj7808

制版人： 十一

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