上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
代谢紊乱与认知能力下降风险增加密切相关，西式高脂肪饮食（HFD）已成为关键诱因。然而，其潜在的细胞和分子机制，目前仍不清楚。
2025 年 9 月 11 日，北卡罗来纳大学医学院宋娟团队在 Cell 子刊Neuron上发表了题为：Targeting glucose-inhibited hippocampal CCK interneurons prevents cognitive impairment in diet-induced obesity 的研究论文。
该研究证实，短期高脂饮食（stHFD），就会通过诱导大脑海马体齿状回胆囊收缩素表达中间神经元（CCK-IN）的过度活跃，从而破坏记忆处理。而靶向抑制该神经元，可预防饮食诱导肥胖所致认知障碍。
在这项新研究中，研究团队证明，仅仅 5 天的短期高脂饮食（stHFD），就会通过诱导大脑海马体齿状回胆囊收缩素表达中间神经元（CCK-IN）的过度活跃，从而破坏记忆处理。
研究团队发现，齿状回 CCK-IN 神经元是葡萄糖抑制型神经元，在短期高脂饮食（stHFD）引起的齿状回葡萄糖供应减少时变得过度活跃，这与糖酵解酶丙酮酸激酶 M2（PKM2）的磷酸化水平升高相吻合。恢复葡萄糖供应、降低 PKM2 表达或抑制 PKM2 活性可使 CCK-IN 神经元活性恢复正常，并能挽救记忆缺陷。
此外，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，抑制 CCK-IN 神经元的过度活跃或 PKM2 的磷酸化，可防止长期的认知功能障碍。
该研究的核心发现：
短期高脂饮食（stHFD）通过诱导齿状回胆囊收缩素表达中间神经元（CCK-IN）过度活跃，损害记忆；
齿状回 CCK-IN 受葡萄糖抑制，并在应对高脂饮食时变得过度活跃；
葡萄糖或 PKM2 调节可恢复齿状回 CCK-IN 活性及记忆表现；
早期干预 PKM2 或 CCK 受体可预防肥胖相关记忆缺陷。
总的来说，这些发现揭示了一种此前未被认识到的机制——饮食代谢压力如何破坏大脑海马体功能，并突出了齿状回胆囊收缩素表达中间神经元（DG CCK-IN）和 PKM2 作为预防与代谢紊乱相关的认知衰退的有前景的治疗靶点。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.08.016
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