颠覆认知：肠道菌群移植，可治疗T1DM？

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肠道菌群失衡竟是T1DM暴增的幕后真凶！

撰文：静心

审核专家：朱晓巍教授

1型糖尿病（T1DM）是一种由β细胞自身免疫破坏引发的慢性疾病，患者需终身依赖外源性胰岛素治疗。然而，传统疗法无法逆转β细胞功能衰退或免疫紊乱，且全球T1DM发病率持续攀升，凸显了对创新治疗策略的迫切需求。近年来，肠道菌群与宿主代谢的交互作用逐渐成为T1DM研究焦点，其通过调控免疫反应及代谢产物影响疾病进程的机制备受关注。

近日，

Cell Reports Medicine

图1：文章发于《

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全球T1DM爆发式增长，肠道菌群竟是最大“背锅侠”？

T1DM作为慢性自身免疫性疾病，其核心病理机制在于免疫系统异常攻击胰腺β细胞导致胰岛素绝对缺乏。尽管外源性胰岛素可维持血糖代谢，但无法阻断β细胞进行性破坏或纠正免疫紊乱。流行病学数据显示全球T1DM发病率呈上升趋势，遗传易感性不足以解释该现象，提示环境因素在疾病发生发展中发挥关键作用。作为人体最大免疫调节器官，肠道微生物组通过代谢产物与宿主免疫系统及物质代谢形成动态互作网络，其生态失衡已被证实与T1DM发病风险显著相关。

临床研究揭示T1DM患者存在特征性菌群紊乱：肠道微生物多样性锐减、产短链脂肪酸（SCFAs）菌群丰度下降、肠道屏障通透性增加，这些异常甚至在胰岛自身抗体阳性但未发病的高危人群中即可检出。动物实验进一步表明，生命早期肠道菌群稳态对免疫耐受建立至关重要，而抗生素暴露或病原感染引发的菌群失调可能通过诱导Th1/Th17偏倚促进自身免疫反应。

特别值得关注的是次级胆汁酸代谢轴的异常：动物模型证实熊去氧胆酸等特定代谢物可通过保护β细胞功能及改善葡萄糖稳态降低糖尿病风险；前瞻性队列研究发现，高危个体在出现胰岛自身免疫标志物前即存在次级胆汁酸代谢谱偏移。这些发现为干预策略提供了新靶点。

基于微生物组-宿主互作机制，靶向肠道菌群成为T1DM治疗的新策略。通过膳食纤维补充、益生菌制剂及WMT等手段重塑肠道微生态平衡。前期研究表明WMT可减少糖尿病患者低血糖事件并稳定血糖波动。本研究构建特征明确的T1DM患者队列，系统解析肠道菌群标志物与代谢表型关联，开展WMT干预试验，旨在通过重建肠道微生态及胆汁酸代谢稳态，探索精准干预方案，为改善T1DM长期预后提供新策略。

粪便里的“黄金”：这种代谢物能让胰岛细胞“重获新生”

本研究纳入111例受试者，涵盖发现队列（44例T1DM/34例健康对照）、内部验证队列（21例T1DM/12例健康对照）及外部验证队列，所有队列中T1DM组与健康对照在人口学特征及代谢指标上均无显著差异（图2）。研究通过多中心队列研究与微生物移植干预，系统揭示了肠道菌群-胆汁酸代谢轴在T1DM发病中的核心机制，并验证了靶向干预的临床转化价值。

图2：内部队列参与者的基线特征

主要发现如下：

▌1. 肠道生态失衡与代谢功能关联（图3、4）：

T1DM患者肠道菌群呈现三大核心特征：

• 有益菌匮乏：产短链脂肪酸菌（如普拉梭菌、罗斯氏菌）及次级胆汁酸合成菌（如惰性真杆菌）显著减少；

• 有害菌增殖：小韦荣球菌、大肠杆菌等条件致病菌过度生长；

• 功能缺陷：菌群细菌分泌系统异常激活，次级胆汁酸生成通路受阻。

临床相关性分析显示，次级胆汁酸（如石胆酸、异石胆酸）缺乏程度直接反映β细胞损伤水平，在残留胰岛功能亚组中，胆汁酸水平与C肽分泌呈显著正相关，提示菌群-代谢轴紊乱参与胰岛功能衰退。

图3：1型糖尿病患者肠道菌群失调

图4：1型糖尿病患者粪便胆汁酸代谢失调与β细胞功能受损相关

▌2、多组学诊断模型构建（图5）：

研究创新构建“菌群-胆汁酸”联合诊断体系：

• 微生物标志物模型：基于5种差异菌（普拉梭菌、罗斯氏菌等）的诊断模型在三个队列中AUC达0.749-0.962；

• 代谢标志物模型：基于3种次级胆汁酸（脱氧胆酸、石胆酸、异石胆酸）的模型AUC达0.752-0.977；

• 联合模型增效：整合菌群-胆汁酸标志物后，诊断性能提升至AUC 0.814-0.988，并可精准区分胰岛功能保留/衰竭亚型，为T1DM精准分型提供新工具。

图5：肠道微生物特征与胆汁酸谱在1型糖尿病诊断中展现出显著潜力

▌3、WMT干预重塑代谢-免疫稳态（图6、7、8）：

• 代谢改善：3个月随访显示，WMT可显著提升血糖达标时间（TIR增加21-26%）、降低血糖变异系数，每日胰岛素需求减少，糖化血红蛋白（HbA1c）从9.4%降至8.04%。

• 菌群重塑：WMT后患者肠道菌群多样性恢复，供体来源菌群定植，条件致病菌减少，有益菌（罗斯氏菌、普拉梭菌）增加，次级胆汁酸合成基因（baiE/F/I）表达上调。

• 免疫炎症缓解：促炎细胞因子IL-17A和IL-1β水平显著下降，Th17细胞比例减少，提示免疫稳态改善。

• 功能响应异质性：基线残存胰岛功能者中，WMT应答者呈现特定菌群（如柔嫩梭菌）富集及异石胆酸/石胆酸水平回升，伴随C肽分泌改善，提示菌群-代谢修复与β细胞功能保护存在潜在关联。

本研究证实，通过调节肠道菌群-胆汁酸轴可实现T1DM的多靶点干预。WMT治疗不仅安全改善血糖控制，更在部分患者中观察到β细胞功能保护迹象。未来可基于菌群-代谢标志物开发个体化干预方案，例如定向补充产次级胆汁酸菌株或代谢物，为T1DM治疗提供新策略。

图6：洗涤菌群移植（WMT）治疗1型糖尿病患者的临床疗效菌群相关特征

图7：洗涤菌群移植对1型糖尿病患者的免疫调节作用

图8：WMT后1型糖尿病患者肠道菌群恢复

粪菌移植将改写糖尿病治疗史？

本研究通过多中心队列及微生物移植干预，揭示肠道菌群-胆汁酸代谢轴在T1DM发病中的核心机制。T1DM患者肠道菌群呈现“两减一增”特征：产短链脂肪酸菌及次级胆汁酸合成菌协同减少，条件致病菌增殖，导致代谢功能缺陷。次级胆汁酸（如脱氧胆酸）水平下降，其缺乏程度与胰岛β细胞损伤正相关，尤其在胰岛功能残留亚组中，胆汁酸代谢谱与C肽分泌水平直接关联。该发现支持“菌群-代谢轴紊乱驱动胰岛衰退”假说，并提示肠道生态失衡可能早于自身免疫启动。

基于菌群-胆汁酸双维度标志物构建的联合诊断模型，经跨队列验证显示显著临床价值。该模型整合微生物标志物（如普拉梭菌、罗斯氏菌）与代谢标志物（如次级胆汁酸），在训练集及验证集中AUC值达0.814-0.988，显著优于单一组学模型。其不仅能鉴别T1DM与健康人群，更突破性实现胰岛功能保留/衰竭亚型的精准分型，为解析T1DM异质性提供新工具，反映肠道微生物通过代谢物调控宿主表型的机制。

WMT干预研究证实了菌群-代谢轴的可干预性。3个月随访显示，WMT通过重塑肠道生态网络实现代谢-免疫双重调控：血糖控制改善，胰岛素需求减少，促炎细胞因子（IL-17A、IL-1β）及Th17细胞比例下降，提示肠道菌群可能通过次级胆汁酸-免疫轴调控自身免疫反应。但疗效存在异质性，仅部分患者呈现β细胞功能保护，其肠道菌群重塑质量（如柔嫩梭菌富集、LCA/isoLCA水平回升）与非应答者差异显著，表明临床获益取决于菌群-宿主代谢交互的深度。

尽管研究通过多中心设计强化结论可靠性，但仍需正视局限性：当前模型基于中国人群开发，种族普适性待验证；3个月干预周期不足以评估长期疗效；未来研究需引入安慰剂对照以排除心理效应干扰。次级胆汁酸改善β细胞功能的具体通路（如AMPK激活、Th17/Treg平衡调控）仍有待基础实验阐明。总之，本研究证实靶向菌群-代谢轴可成为T1DM治疗新范式，后续研究应聚焦菌群-宿主交互机制解码，探索个体化精准干预策略，以推动临床转化突破。

专家简介

朱晓巍教授

• 无锡市人民医院

• 主任医师，博士，副教授，硕导

• 江苏省医学会微循环、罕见病分会委员

• 江苏省医学会内分泌分会青年委员

• 无锡医学会糖尿病分会候任主任委员

• 无锡市人民医院教育处处长，内分泌科副主任（主持工作）

参考文献：

[1]Liu Q, Hua Y, He R, Xiang L, Li S, Zhang Y, Chen R, Qian L, Jiang X, Wang C, Li Y, Wu H, Liu Y. Restoration of intestinal secondary bile acid synthesis: A potential approach to improve pancreatic β cell function in type 1 diabetes. Cell Rep Med. 2025 May 3:102130. doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102130. Epub ahead of print. PMID: 40347938.

责任编辑丨小林

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