中山大学宋尔卫/龚畅最新BMJ

该研究评价甲基钴胺素是否能有效、安全地预防接受卡培他滨辅助治疗的人表皮生长因子受体2 （HER2）阴性早期乳腺癌患者的手足综合征。

2025年9月11日，中山大学龚畅及宋尔卫及在国际知名期刊BMJ在线发表题为“Effect of methylcobalamin on capecitabine induced hand-foot syndrome in patients with HER2 negative early breast cancer: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled, phase 3 trial”的研究论文，该研究发现口服甲钴胺素可显著降低HER2阴性早期乳腺癌患者接受卡培他滨辅助治疗时≥2级症状的发生率，从而显著降低手足综合征的严重程度。研究结果支持使用甲基钴胺素预防卡培他滨相关的严重手足综合征。

人表皮生长因子受体2 （HER2）阴性的早期乳腺癌患者约占中山大学孙逸仙纪念医院所有乳腺癌患者的80-85%。卡培他滨辅助治疗改善了HER2阴性早期乳腺癌患者化疗后的预后。手足综合征是卡培他滨普遍存在的剂量限制性不良反应，分级为1-3，发生在29-73%的患者中。这种疾病的特征是红斑、水肿伴神经性疼痛，手掌和脚底感觉不良，进展为起泡伴脱屑、糜烂和溃疡。虽然不是致命的，但2级或3级手足综合征严重损害生活质量，通常需要减少剂量或停止卡培他滨治疗，从而影响剂量强度和整体治疗效果。

已经研究了几种预防卡培他滨相关手足综合征的干预措施，包括吡哆醇（维生素B6）、环氧化酶2酶抑制剂塞来昔布和尿素基乳膏。不幸的是，吡哆醇并没有显著降低手足综合征的风险，尿素基乳膏在预防2级或3级疾病方面的作用仍不确定。尽管塞来昔布在预防手足综合征方面有报道，但由于对心血管事件的安全性担忧，其长期使用受到限制，故推荐等级相对较低。因此，迫切需要更有效、更安全的治疗选择，以防止HER2阴性早期乳腺癌患者在接受卡培他滨辅助治疗时发生2级或3级手足综合征。

文章模式图（图源自BMJ）

尽管其常见的发生，病理生理的手足综合征是不清楚的。先前的研究发现，小纤维神经病变可能是卡培他滨引起手足综合征的手掌和脚底疼痛和掌跖感觉不良的潜在原因。甲基钴胺素（维生素B12）已被发现通过体外和体内甲基化循环增强Erk 1/2和Akt活性，从而促进神经突生长和神经元存活，减轻神经性疼痛和感觉障碍，并使其成为临床治疗神经病变的常用药物。

研究人员假设甲基钴胺素可能会降低接受辅助卡培他滨治疗的HER2阴性早期乳腺癌患者发生手足综合征的风险。因此，研究人员进行了这项随机、双盲、3期试验，以验证在接受辅助卡培他滨治疗的HER2阴性早期乳腺癌患者中，与安慰剂相比，甲基钴胺素预防2级或3级手足综合征的有效性和安全性。

从2022年1月到2024年2月，中国有7家医院参与。参与者年龄18-75岁，病理证实HER2阴性早期乳腺癌，计划接受卡培他滨辅助治疗。符合条件的患者按1:1的比例随机分配接受甲钴胺素0.5 mg口服，每日三次，或安慰剂，最长为24周。主要终点是意向治疗分析中卡培他滨治疗期间首次发生≥2级手足综合征的发生率。

234例患者被随机分配接受甲钴胺（n=117）或安慰剂（n=117）治疗，并纳入意向治疗和安全性分析。甲钴胺组117例患者中有17例（14.5%）出现≥2级手足综合征，安慰剂组117例患者中有34例（29.1%）出现≥2级手足综合征（风险差为- 14.5%，95%可信区间为- 24.9% ~ - 4.1%，单侧P值=0.003）。甲钴胺组因手足综合征而减少或停止卡培他滨治疗的比率为7.7%（117人中的9人），安慰剂组为13.7%（117人中的16人）（风险差异为- 6.0%，95%可信区间为- 13.9%至1.9%）。两组其他不良事件发生率相似（甲钴胺组88例（75.2%），安慰剂组95例（81.2%））。未观察到甲钴胺特异性不良事件。

总之，该研究发现口服甲钴胺素可显著降低HER2阴性早期乳腺癌患者接受卡培他滨辅助治疗时≥2级症状的发生率，从而显著降低手足综合征的严重程度。研究结果支持使用甲基钴胺素预防卡培他滨相关的严重手足综合征。

参考消息：

https://www.bmj.com/content/390/bmj-2025-084290