慢性应激如何“关闭”社交勇气？雷根斯堡大学团队揭示催产素恢复社交勇气的非抗炎机制

2025年9月7日，德国雷根斯堡大学Inga D. Neumann在Brain, Behavior, and Immunity发表：Impaired social fear extinction in chronically stressed mice: Impact on inflammatory brain markers and the contribution of oxytocin，揭示了慢性应激小鼠社交恐惧消退受损：对脑内炎症标志物的影响及催产素的作用。

慢性心理社会应激是现代社会中常见的负担，也是多种躯体和情感障碍的风险因素，包括社交焦虑障碍（SAD），在长期应激暴露后经历创伤性事件常常会诱发这些疾病。慢性心理社会应激（CSC）可加剧创伤性社交事件引发的社交回避并阻碍其消退，同时增加脑内炎症尤其在杏仁核。尽管催产素（OXT）能有效预防此类行为异常，但并未改变杏仁核炎症水平，提示其保护作用可能独立于抗炎机制。

图一 暴露于CSC促进了社交恐惧的获得并损害了社交恐惧的消退

首先，作者证实了19天慢性从属群体饲养（CSC）的生理后果。

结果：

与标准单笼饲养（SHC）小鼠相比，CSC小鼠的肾上腺和脾脏相对重量增加。在SHC/SFC+小鼠中，社交恐惧获得后出现了社交回避行为。具体表现为在获得阶段，经历1到2次电击后小鼠对社交刺激的进一步接触减少；在社交恐惧消退训练期间，对前三个同类个体的社交探究时间明显低于未经历恐惧条件化的SHC/SFC–组。SHC/SFC+小鼠在随后的6次社交刺激暴露过程中成功且持久地消除了社交恐惧。在SFC之前经历CSC暴露会影响社交恐惧的获得和消退。在获得阶段，与SHC小鼠相比，CSC小鼠仅需更少次数的电击即可引发社交恐惧。总体而言，SHC/SFC–和CSC/SFC–小鼠对社交刺激的探究时间没有差异。与各自未经历恐惧条件化的对照组相比，SHC/SFC+和CSC/SFC+小鼠在面对前三个社交刺激时的社交探究水平均显著降低，表明产生了社交恐惧。SHC/SFC+小鼠在经历3次社交刺激后恐惧成功消退，后续探究时间与对照组无异；而CSC/SFC+小鼠的社交恐惧消退受损，在所有社交刺激下接触时间均更短且持续回避。尽管两组初始恐惧反应相似，但仅SHC组能克服恐惧，CSC组在最后一次刺激及后续回忆测试中仍表现出社交回避，表明慢性应激损害了社交恐惧的消退与长期恢复。

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图二 暴露于CSC损害了CD1小鼠的社交恐惧消退

接下来，作者测试了脑室内给予催产素（icv OXT）是否能够挽救CSC引起的社交恐惧消退障碍。

结果：

然而，无论是SHC/SFC+还是CSC/SFC+的BL6小鼠均未表现出社交恐惧的消退，因此，该实验在CD1小鼠中重复进行。尽管发现CD1小鼠在CSC暴露后也出现了典型的生理改变（肾上腺和脾脏相对重量增加），但CD1和BL6小鼠在CSC暴露期间的攻击性和防御性行为存在差异。具体而言，与BL6小鼠相比，CD1小鼠对领地鼠和其他CSC小鼠表现出更多的攻击行为和总体攻击性行为，并且在CSC群体形成的第1天表现出更少的逃跑行为。相应地，CD1的CSC小鼠受到领地鼠的攻击也更少。在CSC暴露的第8天也观察到品系差异，CD1小鼠表现出更多的顺从性直立姿势和更少的逃跑行为。在社交恐惧获得阶段，CSC组的CD1小鼠与SHC组相比，需要相似数量的足底电击即可引发社交回避。所有经历社交恐惧条件化的CD1小鼠，无论是否经历过慢性应激在消退训练首次接触社交刺激时均表现出社交恐惧，表现为探究时间显著减少。此外，与在BL6小鼠中观察到的CSC对社交恐惧消退的影响一致，CSC/SFC+的CD1小鼠表现出持续的社交恐惧消退障碍，其对社交刺激的探究时间在整个消退训练过程中均低于SHC/SFC+小鼠。后续独立分析表明：SHC/SFC+小鼠对第1至第3及第5个社交刺激的探究时间显著高于SHC/SFC–组，提示社交恐惧成功消退；而CSC/SFC+小鼠的探究时间仍显著低于CSC/SFC–组，且与SHC/SFC+小鼠相比其对首个社交对象的接触时间更短，表明慢性应激导致社交恐惧消退障碍，并伴随长期社交回避行为。

图三 催产素干预不影响CSC小鼠杏仁核炎症水平

最后，既然通过脑室内注射催产素成功挽救CSC条件下CD1小鼠的社交恐惧消退行为，那么作者重复实验以分析催产素是否也能阻止CSC暴露和社交恐惧获得后脑内免疫参数的改变。因此，在脑室内注射安慰剂或催产素两小时后，采集CSC/SFC+和CSC/SFC–CD1小鼠的脑组织并分析杏仁核中相关免疫参数的mRNA和蛋白质水平。然而，双因素方差分析显示，所检测的各项参数均没有明显改变。

在本研究中，作者发现暴露于慢性心理社会应激会促进雄性小鼠创伤诱导的社交恐惧相关行为的表现并损害其消退。这些行为效应伴随着脑免疫系统的激活，表现为杏仁核中NFκB信号通路的增强。脑室内注射催产素促进了社交恐惧的消退并阻止了慢性应激引起的消退障碍，但并未影响杏仁核中的炎症反应。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106104

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